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Design and optimization of a series of 4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)pyrimidin-2-amines: Dual inhibitors of TYK2 and JAK1.
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-03-31 , DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115481 Andrew Fensome 1 , Catherine M Ambler 2 , Eric Arnold 2 , Mary Ellen Banker 2 , James D Clark 3 , Martin E Dowty 1 , Ivan V Efremov 1 , Andrew Flick 2 , Brian S Gerstenberger 1 , Roger S Gifford 3 , Ariamala Gopalsamy 1 , Martin Hegen 3 , Jason Jussif 3 , David C Limburg 2 , Tsung H Lin 3 , Betsy S Pierce 2 , Raman Sharma 2 , John I Trujillo 2 , Felix F Vajdos 2 , Fabien Vincent 2 , Zhao-Kui Wan 1 , Li Xing 1 , Xiaojing Yang 1 , Xin Yang 2
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-03-31 , DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115481 Andrew Fensome 1 , Catherine M Ambler 2 , Eric Arnold 2 , Mary Ellen Banker 2 , James D Clark 3 , Martin E Dowty 1 , Ivan V Efremov 1 , Andrew Flick 2 , Brian S Gerstenberger 1 , Roger S Gifford 3 , Ariamala Gopalsamy 1 , Martin Hegen 3 , Jason Jussif 3 , David C Limburg 2 , Tsung H Lin 3 , Betsy S Pierce 2 , Raman Sharma 2 , John I Trujillo 2 , Felix F Vajdos 2 , Fabien Vincent 2 , Zhao-Kui Wan 1 , Li Xing 1 , Xiaojing Yang 1 , Xin Yang 2
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Herein, we disclose a new series of TYK2/ JAK1 inhibitors based upon a 3.1.0 azabicyclic substituted pyrimidine scaffold. We illustrate the use of structure-based drug design for the initial design and subsequent optimization of this series of compounds. One advanced example 19 met program objectives for potency, selectivity and ADME, and demonstrated oral activity in the adjuvant-induced arthritis rat model.
中文翻译：
设计和优化一系列4-（3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基）嘧啶-2-胺：TYK2和JAK1的双重抑制剂。
本文中，我们公开了基于3.1.0氮杂双环取代的嘧啶支架的一系列新的TYK2 / JAK1抑制剂。我们说明了基于结构的药物设计在该系列化合物的初始设计和后续优化中的用途。一个高级实例19达到了效能，选择性和ADME的计划目标，并在佐剂诱发的关节炎大鼠模型中证明了口服活性。
更新日期：2020-04-20
中文翻译：
设计和优化一系列4-（3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基）嘧啶-2-胺：TYK2和JAK1的双重抑制剂。
本文中，我们公开了基于3.1.0氮杂双环取代的嘧啶支架的一系列新的TYK2 / JAK1抑制剂。我们说明了基于结构的药物设计在该系列化合物的初始设计和后续优化中的用途。一个高级实例19达到了效能，选择性和ADME的计划目标，并在佐剂诱发的关节炎大鼠模型中证明了口服活性。
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