Hypovascularized diabetic nonhealing wounds are due to reduced number and impaired physiology of endogenous endothelial progenitor cell (EPC) population that limits their recruitment and mobilization at the wound site. For enrichment of the EPC repertoire from nonendothelial precursors, abundantly available mesenchymal stromal cells (MSC) were reprogrammed into induced endothelial cells (iEC). We identified cell signaling molecular targets by meta-analysis of microarray data sets. BMP-2 induction leads to the expression of inhibitory Smad 6/7–dependent negative transcriptional regulation of ID1, rendering the latter’s reduced binding to TWIST1 during transdifferentiation of Wharton jelly–derived MSC (WJ-MSC) into iEC. TWIST1, in turn, regulates endothelial gene transcription, positively of proangiogenic KDR and negatively, in part, of antiangiogenic SFRP4. Twist1 reprogramming enhanced the endothelial lineage commitment of WJ-MSC and increased the vasculogenic potential of reprogrammed endothelial cells (rEC). Transplantation of stable TWIST1 rEC into a type 1 and 2 diabetic full-thickness splinted wound healing murine model enhanced the microcirculatory blood flow and accelerated the wound tissue regeneration. An increased or decreased colocalization of GFP with KDR/SFRP4 and CD31 in the regenerated diabetic wound bed with TWIST1 overexpression or silencing (piLenti-TWIST1-shRNA-GFP), respectively, further confirmed improved neovascularization. This study depicted the reprogramming of WJ-MSC into rEC using unique transcription factor TWIST1 for an efficacious cell transplantation therapy to induce neovascularization-mediated diabetic wound tissue regeneration.

中文翻译：

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TWIST1 重编程内皮细胞移植增强新生血管介导的糖尿病伤口组织再生

低血管化糖尿病不愈合伤口是由于内源性内皮祖细胞 (EPC) 种群数量减少和生理受损，限制了它们在伤口部位的募集和动员。为了从非内皮前体中富集 EPC 库，大量可用的间充质基质细胞 (MSC) 被重新编程为诱导内皮细胞 (iEC)。我们通过微阵列数据集的荟萃分析确定了细胞信号分子靶标。BMP-2 诱导导致 ID1 的抑制性 Smad 6/7 依赖性负转录调节的表达，使后者在沃顿果冻衍生的 MSC (WJ-MSC) 转分化为 iEC 期间与 TWIST1 的结合减少。反过来，TWIST1 调节内皮基因转录，对促血管生成 KDR 产生积极作用，部分地消极作用 抗血管生成 SFRP4。Twist1 重编程增强了 WJ-MSC 的内皮谱系承诺，并增加了重编程的内皮细胞 (rEC) 的血管生成潜力。将稳定的 TWIST1 rEC 移植到 1 型和 2 型糖尿病全层夹板伤口愈合小鼠模型中，增强了微循环血流量并加速了伤口组织再生。TWIST1 过表达或沉默（piLenti-TWIST1-shRNA-GFP）在再生糖尿病伤口床中 GFP 与 KDR/SFRP4 和 CD31 的共定位增加或减少，进一步证实了新血管形成的改善。该研究描述了使用独特的转录因子 TWIST1 将 WJ-MSC 重编程为 rEC，以进行有效的细胞移植治疗，以诱导新血管化介导的糖尿病伤口组织再生。Twist1 重编程增强了 WJ-MSC 的内皮谱系承诺，并增加了重编程的内皮细胞 (rEC) 的血管生成潜力。将稳定的 TWIST1 rEC 移植到 1 型和 2 型糖尿病全层夹板伤口愈合小鼠模型中，增强了微循环血流量并加速了伤口组织再生。TWIST1 过表达或沉默（piLenti-TWIST1-shRNA-GFP）在再生糖尿病伤口床中 GFP 与 KDR/SFRP4 和 CD31 的共定位增加或减少，进一步证实了新血管形成的改善。该研究描述了使用独特的转录因子 TWIST1 将 WJ-MSC 重编程为 rEC，以进行有效的细胞移植治疗，以诱导新血管化介导的糖尿病伤口组织再生。Twist1 重编程增强了 WJ-MSC 的内皮谱系承诺，并增加了重编程的内皮细胞 (rEC) 的血管生成潜力。将稳定的 TWIST1 rEC 移植到 1 型和 2 型糖尿病全层夹板伤口愈合小鼠模型中，增强了微循环血流量并加速了伤口组织再生。TWIST1 过表达或沉默（piLenti-TWIST1-shRNA-GFP）在再生糖尿病伤口床中 GFP 与 KDR/SFRP4 和 CD31 的共定位增加或减少，进一步证实了新血管形成的改善。该研究描述了使用独特的转录因子 TWIST1 将 WJ-MSC 重编程为 rEC，以进行有效的细胞移植治疗，以诱导新血管化介导的糖尿病伤口组织再生。