Traditional Chinese Medicines (TCMs)-containing aconitine are popular and indispensable home remedies in Asia for thousands of years due to its excellent pharmaceutical effects. Accumulating evidence has identified that repeated-dose of aconitine could cause polymorphic ventricular arrhythmias. However, underlying molecular mechanisms are still not fully understood. Hence, the present study firstly investigated the potential role of Notch1 signaling in aconitine-induced cardiotoxicity, aiming to elaborate possible molecular mechanisms involved in aconitine triggered ventricular arrhythmias. Our results showed that aconitine increased Notch1 signaling and downstream KDM5A expression in human and rat cardiomyocytes at non-detectable cytotoxic doses. Furthermore, aconitine promoted the formation of a new regulatory complex containing NICD and KDM5A in a CK2αHI regime, which then targeted to HCN4 promoter and induced re-expression of HCN4 in mature cardiomyocytes. Ultimately, HCN4-mediated If current contributed to aconitine-caused alterations in beating rate of rat cardiomyocytes. All changes aforementioned were significantly ameliorated by Notch1 inhibitor, suggesting that Notch1-mediated epigenetic regulation of HCN4 contributes to aconitine-induced ventricular myocardial dysrhythmia. Thus, our findings provide a novel toxic mechanism and position Notch1/NICD/KDM5A/HCN4 toxicity pathway as a potential target for the treatments of repeated-dose of medicine containing aconitine induced ventricular arrhythmias.

中文翻译：

---

Notch1 介导的 HCN4 组蛋白去甲基化导致乌头碱诱发的心室性心律失常

几千年来，含乌头碱的中药（TCMs）因其卓越的药效而成为亚洲流行和不可或缺的家庭疗法。越来越多的证据表明，重复服用乌头碱会导致多形性室性心律失常。然而，潜在的分子机制仍未完全了解。因此，本研究首先研究了 Notch1 信号在乌头碱诱导的心脏毒性中的潜在作用，旨在阐明乌头碱引发的室性心律失常可能涉及的分子机制。我们的结果表明，乌头碱在不可检测的细胞毒性剂量下增加了人和大鼠心肌细胞中 Notch1 信号传导和下游 KDM5A 表达。此外，乌头碱在 CK2αHI 方案中促进包含 NICD 和 KDM5A 的新调节复合物的形成，然后靶向 HCN4 启动子并诱导成熟心肌细胞中 HCN4 的重新表达。最终，HCN4 介导的 If 电流导致了乌头碱引起的大鼠心肌细胞搏动率的改变。Notch1抑制剂显着改善了上述所有变化，表明Notch1介导的HCN4表观遗传调节有助于乌头碱诱导的心室心肌节律失常。因此，我们的研究结果提供了一种新的毒性机制，并将 Notch1/NICD/KDM5A/HCN4 毒性途径定位为治疗重复剂量含有乌头碱的药物引起的室性心律失常的潜在靶点。然后靶向HCN4启动子并诱导成熟心肌细胞中HCN4的重新表达。最终，HCN4 介导的 If 电流导致了乌头碱引起的大鼠心肌细胞搏动率的改变。Notch1抑制剂显着改善了上述所有变化，表明Notch1介导的HCN4表观遗传调节有助于乌头碱诱导的心室心肌节律失常。因此，我们的研究结果提供了一种新的毒性机制，并将 Notch1/NICD/KDM5A/HCN4 毒性途径定位为治疗重复剂量含有乌头碱的药物引起的室性心律失常的潜在靶点。然后靶向HCN4启动子并诱导成熟心肌细胞中HCN4的重新表达。最终，HCN4 介导的 If 电流导致了乌头碱引起的大鼠心肌细胞搏动率的改变。Notch1抑制剂显着改善了上述所有变化，表明Notch1介导的HCN4表观遗传调节有助于乌头碱诱导的心室心肌节律失常。因此，我们的研究结果提供了一种新的毒性机制，并将 Notch1/NICD/KDM5A/HCN4 毒性途径定位为治疗重复剂量含有乌头碱的药物引起的室性心律失常的潜在靶点。Notch1抑制剂显着改善了上述所有变化，表明Notch1介导的HCN4表观遗传调节有助于乌头碱诱导的心室心肌节律失常。因此，我们的研究结果提供了一种新的毒性机制，并将 Notch1/NICD/KDM5A/HCN4 毒性途径定位为治疗重复剂量含有乌头碱的药物引起的室性心律失常的潜在靶点。Notch1抑制剂显着改善了上述所有变化，表明Notch1介导的HCN4表观遗传调节有助于乌头碱诱导的心室心肌节律失常。因此，我们的研究结果提供了一种新的毒性机制，并将 Notch1/NICD/KDM5A/HCN4 毒性途径定位为治疗重复剂量含有乌头碱的药物引起的室性心律失常的潜在靶点。