The neuroinflammatory responses to human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) coat proteins, such as glycoprotein 120 (gp120), are considered to be responsible for the HIV-associated distal sensory neuropathy. Accumulating evidences suggest that T-cell line tropic X4 gp120 increases macrophage infiltration into the peripheral nerves, and thereby induces neuroinflammation leading to pain. However, the mechanisms underlying X4 gp120-induced macrophage recruitment to the peripheral nervous systems remain unclear. Here, we demonstrated that perineural application of X4 gp120 from HIV-1 strains IIIB and MN elicited mechanical hypersensitivity and spontaneous pain-like behaviors in mice. Furthermore, flow cytometry and immunohistochemical studies revealed increased infiltration of bone marrow-derived macrophages into the parenchyma of sciatic nerves and dorsal root ganglia (DRG) 7 days after gp120 IIIB or MN application. Chemical deletion of circulating macrophages using clodronate liposomes markedly suppressed gp120 IIIB-induced pain-like behaviors. In in vitro cell infiltration analysis, RAW 264.7 cell (a murine macrophage cell line) was chemoattracted to conditioned medium from gp120 IIIB- or MN-treated cultured Schwann cells, but not to conditioned medium from these gp120-treated DRG neurons, suggesting possible involvement of Schwann cell-derived soluble factors in macrophage infiltration. We identified using a gene expression array that CXCL1, a chemoattractant of macrophages and neutrophils, was increased in gp120 IIIB-treated cultured Schwann cells. Similar to gp120 IIIB or MN, perineural application of recombinant CXCL1 elicited pain-like behaviors accompanied by macrophage infiltration to the peripheral nerves. Furthermore, the repeated injection of CXCR2 (receptor for CXCL1) antagonist or CXCL1 neutralizing antibody prevented both pain-like behaviors and macrophage infiltration in gp120 IIIB-treated mice. Thus, the present study newly defines that Schwann cell-derived CXCL1, secreted in response to X4 gp120 exposure, is responsible for macrophage infiltration into peripheral nerves, and is thereby associated with pain-like behaviors in mice. We propose herein that communication between Schwann cells and macrophages may play a prominent role in the induction of X4 HIV-1-associated pain.

中文翻译：

---

雪旺细胞衍生的 CXCL1 通过调节小鼠巨噬细胞浸润促进人类免疫缺陷病毒 1 型 gp120 诱导的神经性疼痛

对人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 外壳蛋白（例如糖蛋白 120 (gp120)）的神经炎症反应被认为是导致 HIV 相关远端感觉神经病变的原因。越来越多的证据表明，T 细胞系 tropic X4 gp120 增加了巨噬细胞浸润到周围神经中，从而诱导神经炎症导致疼痛。然而，X4 gp120 诱导巨噬细胞募集到周围神经系统的机制仍不清楚。在这里，我们证明了来自 HIV-1 菌株 IIIB 和 MN 的 X4 gp120 的神经周围应用引起了小鼠的机械超敏反应和自发性疼痛样行为。此外，流式细胞术和免疫组织化学研究显示，在应用 gp120 IIIB 或 MN 后 7 天，骨髓来源的巨噬细胞向坐骨神经和背根神经节 (DRG) 实质的浸润增加。使用氯膦酸盐脂质体化学删除循环巨噬细胞显着抑制 gp120 IIIB 诱导的疼痛样行为。在体外细胞浸润分析中，将 RAW 264.7 细胞（鼠巨噬细胞系）化学吸引到来自 gp120 IIIB 或 MN 处理的培养雪旺细胞的条件培养基中，而不是来自这些 gp120 处理的 DRG 神经元的条件培养基中，表明可能参与巨噬细胞浸润中雪旺氏细胞衍生的可溶性因子的研究。我们使用基因表达阵列鉴定出 CXCL1，一种巨噬细胞和中性粒细胞的化学引诱物，在 gp120 IIIB 处理的培养的雪旺细胞中增加。与 gp120 IIIB 或 MN 相似，重组 CXCL1 的神经周围应用引起伴随巨噬细胞浸润周围神经的疼痛样行为。此外，反复注射 CXCR2（CXCL1 受体）拮抗剂或 CXCL1 中和抗体可防止 gp120 IIIB 治疗小鼠的疼痛样行为和巨噬细胞浸润。因此，本研究新定义了雪旺细胞衍生的 CXCL1，响应 X4 gp120 暴露而分泌，负责巨噬细胞浸润到周围神经中，从而与小鼠的疼痛样行为有关。我们在此提出，雪旺细胞和巨噬细胞之间的交流可能在 X4 HIV-1 相关疼痛的诱导中起重要作用。重组 CXCL1 的神经周围应用引起了伴随巨噬细胞浸润到周围神经的疼痛样行为。此外，反复注射 CXCR2（CXCL1 受体）拮抗剂或 CXCL1 中和抗体可防止 gp120 IIIB 治疗小鼠的疼痛样行为和巨噬细胞浸润。因此，本研究新定义了雪旺细胞衍生的 CXCL1，响应 X4 gp120 暴露而分泌，负责巨噬细胞浸润到周围神经中，从而与小鼠的疼痛样行为有关。我们在此提出，雪旺细胞和巨噬细胞之间的交流可能在 X4 HIV-1 相关疼痛的诱导中起重要作用。重组 CXCL1 的神经周围应用引起了伴随巨噬细胞浸润到周围神经的疼痛样行为。此外，反复注射 CXCR2（CXCL1 受体）拮抗剂或 CXCL1 中和抗体可防止 gp120 IIIB 治疗小鼠的疼痛样行为和巨噬细胞浸润。因此，本研究新定义了雪旺细胞衍生的 CXCL1，响应 X4 gp120 暴露而分泌，负责巨噬细胞浸润到周围神经中，从而与小鼠的疼痛样行为有关。我们在此提出，雪旺细胞和巨噬细胞之间的交流可能在 X4 HIV-1 相关疼痛的诱导中起重要作用。此外，反复注射 CXCR2（CXCL1 受体）拮抗剂或 CXCL1 中和抗体可防止 gp120 IIIB 治疗小鼠的疼痛样行为和巨噬细胞浸润。因此，本研究新定义了雪旺细胞衍生的 CXCL1，响应 X4 gp120 暴露而分泌，负责巨噬细胞浸润到周围神经中，从而与小鼠的疼痛样行为有关。我们在此提出，雪旺细胞和巨噬细胞之间的交流可能在 X4 HIV-1 相关疼痛的诱导中起重要作用。此外，反复注射 CXCR2（CXCL1 受体）拮抗剂或 CXCL1 中和抗体可防止 gp120 IIIB 治疗小鼠的疼痛样行为和巨噬细胞浸润。因此，本研究新定义了雪旺细胞衍生的 CXCL1，响应 X4 gp120 暴露而分泌，负责巨噬细胞浸润到周围神经中，从而与小鼠的疼痛样行为有关。我们在此提出，雪旺细胞和巨噬细胞之间的交流可能在 X4 HIV-1 相关疼痛的诱导中起重要作用。响应 X4 gp120 暴露而分泌，负责巨噬细胞浸润到周围神经中，因此与小鼠的疼痛样行为有关。我们在此提出，雪旺细胞和巨噬细胞之间的交流可能在 X4 HIV-1 相关疼痛的诱导中起重要作用。响应 X4 gp120 暴露而分泌，负责巨噬细胞浸润到周围神经中，因此与小鼠的疼痛样行为有关。我们在此提出，雪旺细胞和巨噬细胞之间的交流可能在 X4 HIV-1 相关疼痛的诱导中起重要作用。