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Identification and Optimization of EphA2-Selective Bicycles for the Delivery of Cytotoxic Payloads.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-04-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b02129 Gemma E Mudd 1 , Amy Brown 1 , Liuhong Chen 1 , Katerine van Rietschoten 1 , Sophie Watcham 1 , Daniel P Teufel 1 , Silvia Pavan 1 , Rachid Lani 1 , Philip Huxley 1 , Gavin S Bennett 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-04-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b02129 Gemma E Mudd 1 , Amy Brown 1 , Liuhong Chen 1 , Katerine van Rietschoten 1 , Sophie Watcham 1 , Daniel P Teufel 1 , Silvia Pavan 1 , Rachid Lani 1 , Philip Huxley 1 , Gavin S Bennett 1
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Bicycles are constrained bicyclic peptides that represent a promising binding modality for use in targeted drug conjugates. A phage display screen against EphA2, a receptor tyrosine kinase highly expressed in a number of solid tumors, identified a number of Bicycle families with low nanomolar affinity. A Bicycle toxin conjugate (BTC) was generated by derivatization of one of these Bicycles with the potent cytotoxin DM1 via a cleavable linker. This BTC demonstrated potent antitumor activity in vivo but was poorly tolerated, which was hypothesized to be the result of undesired liver uptake caused by poor physicochemical properties. Chemical optimization of a second Bicycle, guided by structural biology, provided a high affinity, metabolically stable Bicycle with improved physicochemical properties. A BTC incorporating this Bicycle also demonstrated potent antitumor activity and was very well tolerated when compared to the initial BTC. Phage display selection followed by chemical optimization of Bicycles can deliver potent drug conjugates with favorable pharmaceutical properties.
中文翻译：
鉴定和优化EphA2选择性自行车，以提供细胞毒性有效载荷。
自行车是受约束的双环肽，代表用于靶向药物缀合物的有前途的结合方式。针对EphA2（一种在许多实体瘤中高度表达的受体酪氨酸激酶）的噬菌体显示屏确定了许多纳摩尔浓度低的自行车家族。通过有效的细胞毒素DM1通过可裂解的接头将这些自行车之一衍生化，生成了自行车毒素偶联物（BTC）。该BTC在体内显示出有效的抗肿瘤活性，但耐受性差，据推测是由于理化性质较差导致不希望的肝脏摄取的结果。在结构生物学的指导下，对第二辆自行车进行化学优化，从而提供了一种具有改善的理化特性的高亲和力，代谢稳定的自行车。与最初的BTC相比，装有这种自行车的BTC也显示出强大的抗肿瘤活性，并且具有很好的耐受性。进行噬菌体展示选择，然后对自行车进行化学优化，可以提供具有良好药物特性的有效药物偶联物。
更新日期：2020-04-24
中文翻译：
鉴定和优化EphA2选择性自行车，以提供细胞毒性有效载荷。
自行车是受约束的双环肽，代表用于靶向药物缀合物的有前途的结合方式。针对EphA2（一种在许多实体瘤中高度表达的受体酪氨酸激酶）的噬菌体显示屏确定了许多纳摩尔浓度低的自行车家族。通过有效的细胞毒素DM1通过可裂解的接头将这些自行车之一衍生化，生成了自行车毒素偶联物（BTC）。该BTC在体内显示出有效的抗肿瘤活性，但耐受性差，据推测是由于理化性质较差导致不希望的肝脏摄取的结果。在结构生物学的指导下，对第二辆自行车进行化学优化，从而提供了一种具有改善的理化特性的高亲和力，代谢稳定的自行车。与最初的BTC相比，装有这种自行车的BTC也显示出强大的抗肿瘤活性，并且具有很好的耐受性。进行噬菌体展示选择，然后对自行车进行化学优化，可以提供具有良好药物特性的有效药物偶联物。
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