Inactivation of the von Hippel Lindau tumor suppressor protein (pVHL) is a hallmark of clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC), which is the most common form of kidney cancer in adults. In complex with Elongin B/C, pVHL functions as the substrate recognition subunit of a ubiquitin ligase, perhaps best known to target the hypoxia inducible factor (HIF) transcription factor for ubiquitin-dependent proteolysis. Beyond kidney cancer, the pseudo-hypoxic state caused due to chronic HIF activation in pVHL-deficient cells has become a biological model to study hypoxia’s profound effects on tumor angiogenesis, metabolism, and epigenetics. However, a number of HIF-independent substrates of pVHL, which function in a broad range of biological pathways, have also been discovered. Independently, the development of high-throughput chemical and genetic screening strategies have enabled the identification of novel, HIF-independent, targetable dependencies in ccRCC. In this review we summarize the history of pVHL and HIF mediated oxygen sensing, discuss the current status of this field, and identify critical challenges that need to be overcome. The confluence of historical discovery, development of unbiased screening strategies, and the evolution of medicinal chemistry has allowed us to begin therapeutically targeting vulnerabilities that emerge due to pVHL loss in ccRCC. Ongoing mechanistic studies on the biological consequences of pVHL loss, therefore, are likely to become the cornerstones of modern therapeutics in renal cancer.

von Hippel Lindau 肿瘤抑制蛋白 (pVHL) 的失活是透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的标志，它是成人中最常见的肾癌形式。与 Elongin B/C 复合时，pVHL 作为泛素连接酶的底物识别亚基发挥作用，最广为人知的可能是靶向缺氧诱导因子 (HIF) 转录因子进行泛素依赖性蛋白水解。除了肾癌，由于 pVHL 缺陷细胞中的慢性 HIF 激活引起的假缺氧状态已成为研究缺氧对肿瘤血管生成、代谢和表观遗传学的深远影响的生物学模型。然而，还发现了许多 pVHL 的 HIF 非依赖性底物，它们在广泛的生物途径中发挥作用。独立地，高通量化学和遗传筛选策略的发展使得能够在 ccRCC 中识别出新的、不依赖于 HIF 的、可靶向的依赖性。在这篇综述中，我们总结了 pVHL 和 HIF 介导的氧传感的历史，讨论了该领域的现状，并确定了需要克服的关键挑战。历史发现、无偏见筛选策略的发展和药物化学的发展的融合使我们能够开始针对因 ccRCC 中 pVHL 丢失而出现的漏洞进行治疗。因此，正在进行的关于 pVHL 丢失的生物学后果的机制研究很可能成为肾癌现代疗法的基石。在这篇综述中，我们总结了 pVHL 和 HIF 介导的氧传感的历史，讨论了该领域的现状，并确定了需要克服的关键挑战。历史发现、无偏见筛选策略的发展和药物化学的发展的融合使我们能够开始针对因 ccRCC 中 pVHL 丢失而出现的漏洞进行治疗。因此，正在进行的关于 pVHL 丢失的生物学后果的机制研究很可能成为肾癌现代疗法的基石。在这篇综述中，我们总结了 pVHL 和 HIF 介导的氧传感的历史，讨论了该领域的现状，并确定了需要克服的关键挑战。历史发现、无偏见筛选策略的发展和药物化学的发展的融合使我们能够开始针对因 ccRCC 中 pVHL 丢失而出现的漏洞进行治疗。因此，正在进行的关于 pVHL 丢失的生物学后果的机制研究很可能成为肾癌现代疗法的基石。药物化学的发展使我们能够开始针对因 ccRCC 中 pVHL 丢失而出现的漏洞进行治疗。因此，正在进行的关于 pVHL 丢失的生物学后果的机制研究很可能成为肾癌现代疗法的基石。药物化学的发展使我们能够开始针对因 ccRCC 中 pVHL 丢失而出现的漏洞进行治疗。因此，正在进行的关于 pVHL 丢失的生物学后果的机制研究很可能成为肾癌现代疗法的基石。