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Optimization and biological evaluation of imidazopyridine derivatives as a novel scaffold for γ-secretase modulators with oral efficacy against cognitive deficits in Alzheimer's disease model mice.
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-03-22 , DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115455 Ryuichi Sekioka 1 , Shugo Honda 1 , Hiroki Akashiba 1 , Junko Yarimizu 1 , Yasuyuki Mitani 1 , Shingo Yamasaki 1
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-03-22 , DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115455 Ryuichi Sekioka 1 , Shugo Honda 1 , Hiroki Akashiba 1 , Junko Yarimizu 1 , Yasuyuki Mitani 1 , Shingo Yamasaki 1
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Gamma-secretase modulators (GSMs) selectively lower amyloid-β42 (Aβ42) and are therefore potential disease-modifying drugs for Alzheimer's disease (AD). Here, we report the discovery of imidazopyridine derivatives as GSMs with oral activity on not only Aβ42 levels but also cognitive function. Structural optimization of the biphenyl group and pyridine-2-amide moiety of compound 1a greatly improved GSM activity and rat microsomal stability, respectively. 5-{8-[(3,4'-Difluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}-N-methylpyridine-2-carboxamide (1o) showed high in vitro potency and brain exposure, induced a robust reduction in brain Aβ42 levels, and exhibited undetectable inhibition of cytochrome p450 enzymes. Moreover, compound 1o showed excellent efficacy against cognitive deficits in AD model mice. These findings suggest that compound 1o is a promising candidate for AD therapeutics.
中文翻译：
咪唑并吡啶衍生物作为γ-分泌酶调节剂的新型支架的优化和生物学评价，对阿尔茨海默氏病模型小鼠的认知缺陷具有口服功效。
γ-分泌酶调节剂（GSMs）选择性降低淀粉样蛋白β42（Aβ42），因此是潜在的缓解阿尔茨海默氏病（AD）的疾病药物。在这里，我们报告了咪唑并吡啶衍生物作为GSM的发现，其不仅具有Aβ42水平而且具有认知功能的口服活性。化合物1a的联苯基和吡啶-2-酰胺部分的结构优化分别大大改善了GSM活性和大鼠微粒体稳定性。5- {8-[（3,4'-二氟[1,1'-联苯] -4-基）甲氧基] -2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基} -N-甲基吡啶- 2-羧酰胺（1o）具有很高的体外效能和大脑暴露能力，能诱导大脑Aβ42水平显着降低，并显示出对细胞色素p450酶的抑制作用。此外，化合物1o对AD模型小鼠的认知缺陷显示出优异的疗效。
更新日期：2020-03-22
中文翻译：
咪唑并吡啶衍生物作为γ-分泌酶调节剂的新型支架的优化和生物学评价，对阿尔茨海默氏病模型小鼠的认知缺陷具有口服功效。
γ-分泌酶调节剂（GSMs）选择性降低淀粉样蛋白β42（Aβ42），因此是潜在的缓解阿尔茨海默氏病（AD）的疾病药物。在这里，我们报告了咪唑并吡啶衍生物作为GSM的发现，其不仅具有Aβ42水平而且具有认知功能的口服活性。化合物1a的联苯基和吡啶-2-酰胺部分的结构优化分别大大改善了GSM活性和大鼠微粒体稳定性。5- {8-[（3,4'-二氟[1,1'-联苯] -4-基）甲氧基] -2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基} -N-甲基吡啶- 2-羧酰胺（1o）具有很高的体外效能和大脑暴露能力，能诱导大脑Aβ42水平显着降低，并显示出对细胞色素p450酶的抑制作用。此外，化合物1o对AD模型小鼠的认知缺陷显示出优异的疗效。
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