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Accelerated Discovery of Novel Ponatinib Analogs with Improved Properties for the Treatment of Parkinson's Disease.
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-03-12 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00612 Thomas M Kaiser 1 , Zackery W Dentmon 2 , Christopher E Dalloul 2 , Savita K Sharma 2 , Dennis C Liotta 2
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-03-12 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00612 Thomas M Kaiser 1 , Zackery W Dentmon 2 , Christopher E Dalloul 2 , Savita K Sharma 2 , Dennis C Liotta 2
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Parkinson’s disease (PD) is a debilitating and common neurodegenerative disease. New insights implicating c-Abl activation as a driving force in PD have opened a new drug development avenue for PD treatment beyond the symptomatic relief by L-DOPA. BCR-Abl inhibitors, which include nilotinib and ponatinib, have been found to inhibit this process, and nilotinib has shown improvement in outcomes in a 12-patient, nonrandomized trial. However, nilotinib is a potent inhibitor of hERG, a cardiac K+ channel whose inhibition increases risk of sudden death. We used our machine learning approach to predict novel molecules that would inhibit c-Abl while also having minimal liability against hERG. Of our six novel compounds tested, we identified two that had c-Abl potencies comparable to nilotinib, but with significantly improved profiles regarding the hERG channel. Our best compound exhibited a hERG IC50 of 12.1 μM (compared to nilotinib with an IC50 of 0.45 μM and ponatinib with IC50 of 0.767 μM). This work is a step forward for a machine learning enabled, multiparameter optimization of a chemical space and represents a significant advance in the development of novel Parkinson’s therapies.
中文翻译：
加速发现具有改善特性的新型帕尼替尼类似物，用于治疗帕金森氏病。
帕金森氏病（PD）是一种令人衰弱的常见神经退行性疾病。暗示c-Abl激活是PD的驱动力的新见解为PD治疗开辟了新的药物开发途径，超越了L-DOPA的症状缓解。已发现包括尼洛替尼和ponatinib的BCR-Abl抑制剂可抑制该过程，并且尼洛替尼在一项有12名患者的非随机试验中显示出改善的结局。但是，尼洛替尼是hERG（心脏K +其抑制作用会增加猝死风险的通道。我们使用机器学习方法预测了可以抑制c-Abl的新型分子，同时对hERG的责任也极小。在我们测试的六种新化合物中，我们鉴定出两种具有与尼洛替尼相当的c-Abl效能，但在hERG通道方面具有明显改善的特性。我们最好的化合物表现出的hERG IC 50为12.1μM（与尼洛替尼的IC 50为0.45μM和ponatinib的IC 50为0.767μM相比）。这项工作是实现机器学习，对化学空间进行多参数优化的一步，并且代表了新型帕金森疗法开发的重大进展。
更新日期：2020-04-23
中文翻译：
加速发现具有改善特性的新型帕尼替尼类似物，用于治疗帕金森氏病。
帕金森氏病（PD）是一种令人衰弱的常见神经退行性疾病。暗示c-Abl激活是PD的驱动力的新见解为PD治疗开辟了新的药物开发途径，超越了L-DOPA的症状缓解。已发现包括尼洛替尼和ponatinib的BCR-Abl抑制剂可抑制该过程，并且尼洛替尼在一项有12名患者的非随机试验中显示出改善的结局。但是，尼洛替尼是hERG（心脏K +其抑制作用会增加猝死风险的通道。我们使用机器学习方法预测了可以抑制c-Abl的新型分子，同时对hERG的责任也极小。在我们测试的六种新化合物中，我们鉴定出两种具有与尼洛替尼相当的c-Abl效能，但在hERG通道方面具有明显改善的特性。我们最好的化合物表现出的hERG IC 50为12.1μM（与尼洛替尼的IC 50为0.45μM和ponatinib的IC 50为0.767μM相比）。这项工作是实现机器学习，对化学空间进行多参数优化的一步，并且代表了新型帕金森疗法开发的重大进展。
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