Gray matter networks (GMn) provide essential information on the intrinsic organization of the brain and appear to be disrupted in Alzheimer’s disease (AD). Apolipoprotein E (APOE)-ε4 represents the major genetic risk factor for AD, yet the association between APOE-ε4 and GMn has remained unexplored. Here, we determine the impact of APOE-ε4 on GMn in a large sample of cognitively unimpaired individuals, which was enriched for the genetic risk of AD. We used independent component analysis to retrieve sources of structural covariance and analyzed APOE group differences within and between networks. Analyses were repeated in a subsample of amyloid-negative subjects. Compared with noncarriers and heterozygotes, APOE-ε4 homozygotes showed increased covariance in one network including primarily right-lateralized, parietal, inferior frontal, as well as inferior and middle temporal regions, which mirrored the formerly described AD-signature. This result was confirmed in a subsample of amyloid-negative individuals. APOE-ε4 carriers showed reduced covariance between two networks encompassing frontal and temporal regions, which constitute preferential target of amyloid deposition. Our data indicate that, in asymptomatic individuals, APOE-ε4 shapes the cerebral organization in a way that recapitulates focal morphometric alterations observed in AD patients, even in absence of amyloid pathology. This suggests that structural vulnerability in neuronal networks associated with APOE-ε4 may be an early event in AD pathogenesis, possibly upstream of amyloid deposition.

中文翻译：

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APOE-ε4 塑造认知完整个体的大脑组织，如结构性灰质网络所反映的那样。

灰质网络 (GMn) 提供有关大脑内在组织的基本信息，并且似乎在阿尔茨海默病 (AD) 中被破坏。载脂蛋白 E (APOE)-ε4 是 AD 的主要遗传风险因素，但 APOE-ε4 与 GMn 之间的关联仍未得到探索。在这里，我们确定了 APOE-ε4 对认知未受损个体的大量样本中 GMn 的影响，这些样本丰富了 AD 的遗传风险。我们使用独立成分分析来检索结构协方差的来源，并分析网络内部和网络之间的 APOE 组差异。在淀粉样蛋白阴性受试者的子样本中重复分析。与非携带者和杂合子相比，APOE-ε4 纯合子在一个网络中的协方差增加，主要包括右侧、顶叶、下额叶、以及下颞区和中颞区，它们反映了先前描述的 AD 特征。这一结果在淀粉样蛋白阴性个体的子样本中得到证实。APOE-ε4 载体显示出包含额叶和颞叶区域的两个网络之间的协方差降低，这两个网络构成了淀粉样蛋白沉积的优先目标。我们的数据表明，在无症状个体中，APOE-ε4 以一种概括 AD 患者中观察到的局灶形态计量学改变的方式塑造大脑组织，即使没有淀粉样蛋白病理学也是如此。这表明与 APOE-ε4 相关的神经元网络中的结构脆弱性可能是 AD 发病机制的早期事件，可能是淀粉样蛋白沉积的上游。这一结果在淀粉样蛋白阴性个体的子样本中得到证实。APOE-ε4 载体显示出包含额叶和颞叶区域的两个网络之间的协方差降低，这两个网络构成了淀粉样蛋白沉积的优先目标。我们的数据表明，在无症状个体中，APOE-ε4 以一种概括 AD 患者中观察到的局灶形态计量学改变的方式塑造大脑组织，即使没有淀粉样蛋白病理学也是如此。这表明与 APOE-ε4 相关的神经元网络中的结构脆弱性可能是 AD 发病机制的早期事件，可能是淀粉样蛋白沉积的上游。这一结果在淀粉样蛋白阴性个体的子样本中得到证实。APOE-ε4 载体显示出包含额叶和颞叶区域的两个网络之间的协方差降低，这两个网络构成了淀粉样蛋白沉积的优先目标。我们的数据表明，在无症状个体中，APOE-ε4 以一种概括 AD 患者中观察到的局灶形态计量学改变的方式塑造大脑组织，即使没有淀粉样蛋白病理学也是如此。这表明与 APOE-ε4 相关的神经元网络中的结构脆弱性可能是 AD 发病机制的早期事件，可能是淀粉样蛋白沉积的上游。在无症状的个体中，APOE-ε4 以一种概括 AD 患者观察到的局灶形态计量学改变的方式塑造大脑组织，即使没有淀粉样蛋白病理学也是如此。这表明与 APOE-ε4 相关的神经元网络中的结构脆弱性可能是 AD 发病机制的早期事件，可能是淀粉样蛋白沉积的上游。在无症状的个体中，APOE-ε4 以一种概括 AD 患者观察到的局灶形态计量学改变的方式塑造大脑组织，即使没有淀粉样蛋白病理学也是如此。这表明与 APOE-ε4 相关的神经元网络中的结构脆弱性可能是 AD 发病机制的早期事件，可能是淀粉样蛋白沉积的上游。