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Mice Carrying ALS Mutant TDP-43, but Not Mutant FUS, Display In Vivo Defects in Axonal Transport of Signaling Endosomes.
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2020-03-17 , DOI: 10.1016/j.celrep.2020.02.078 James N Sleigh 1 , Andrew P Tosolini 2 , David Gordon 3 , Anny Devoy 2 , Pietro Fratta 2 , Elizabeth M C Fisher 2 , Kevin Talbot 3 , Giampietro Schiavo 4
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2020-03-17 , DOI: 10.1016/j.celrep.2020.02.078 James N Sleigh 1 , Andrew P Tosolini 2 , David Gordon 3 , Anny Devoy 2 , Pietro Fratta 2 , Elizabeth M C Fisher 2 , Kevin Talbot 3 , Giampietro Schiavo 4
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Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal, progressive neurodegenerative disease resulting from a complex interplay between genetics and environment. Impairments in axonal transport have been identified in several ALS models, but in vivo evidence remains limited, thus their pathogenetic importance remains to be fully resolved. We therefore analyzed the in vivo dynamics of retrogradely transported, neurotrophin-containing signaling endosomes in nerve axons of two ALS mouse models with mutations in the RNA processing genes TARDBP and FUS. TDP-43M337V mice, which show neuromuscular pathology without motor neuron loss, display axonal transport perturbations manifesting between 1.5 and 3 months and preceding symptom onset. Contrastingly, despite 20% motor neuron loss, transport remained largely unaffected in FusΔ14/+ mice. Deficiencies in retrograde axonal transport of signaling endosomes are therefore not shared by all ALS-linked genes, indicating that there are mechanistic distinctions in the pathogenesis of ALS caused by mutations in different RNA processing genes.
中文翻译：
携带 ALS 突变体 TDP-43 但不携带突变体 FUS 的小鼠在体内显示信号内体轴突运输缺陷。
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种致命的进行性神经退行性疾病，由遗传和环境之间复杂的相互作用引起。轴突运输损伤已在几种 ALS 模型中被发现，但体内证据仍然有限，因此其发病机制的重要性仍有待完全解决。因此，我们分析了两种 RNA 处理基因 TARDBP 和 FUS 突变的 ALS 小鼠模型神经轴突中逆行运输的、含有神经营养蛋白的信号内体的体内动力学。TDP-43M337V 小鼠表现出神经肌肉病理学，但没有运动神经元损失，在症状出现前 1.5 至 3 个月之间表现出轴突运输扰动。相比之下，尽管 FusΔ14/+ 小鼠运动神经元损失 20%，但转运基本不受影响。因此，并非所有 ALS 相关基因都存在信号内体逆行轴突转运缺陷，这表明不同 RNA 加工基因突变引起的 ALS 发病机制存在机制差异。
更新日期：2020-03-19
中文翻译：
携带 ALS 突变体 TDP-43 但不携带突变体 FUS 的小鼠在体内显示信号内体轴突运输缺陷。
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种致命的进行性神经退行性疾病，由遗传和环境之间复杂的相互作用引起。轴突运输损伤已在几种 ALS 模型中被发现，但体内证据仍然有限，因此其发病机制的重要性仍有待完全解决。因此，我们分析了两种 RNA 处理基因 TARDBP 和 FUS 突变的 ALS 小鼠模型神经轴突中逆行运输的、含有神经营养蛋白的信号内体的体内动力学。TDP-43M337V 小鼠表现出神经肌肉病理学，但没有运动神经元损失，在症状出现前 1.5 至 3 个月之间表现出轴突运输扰动。相比之下，尽管 FusΔ14/+ 小鼠运动神经元损失 20%，但转运基本不受影响。因此，并非所有 ALS 相关基因都存在信号内体逆行轴突转运缺陷，这表明不同 RNA 加工基因突变引起的 ALS 发病机制存在机制差异。
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