In vertebrate genomes, CpG sites can be clustered into CpG islands, and the amount of methylation in a CpG island can change due to gene regulation processes. Thus, single regulatory events can simultaneously change the methylation states of many CpG sites within a CpG island. This should be taken into account when quantifying the amount of change in methylation, for example in form of a branch length in a phylogeny of cell types. We propose a probabilistic model (the IWE-SSE model) of methylation dynamics that accounts for simultaneous methylation changes in multiple CpG sites belonging to the same CpG island. We further propose a Markov-chain Monte-Carlo (MCMC) method to fit this model to methylation data from cell type phylogenies and apply this method to available data from murine haematopoietic cells and from human cell lines. Combined with simulation studies, these analyses show that accounting for CpG island wide methylation changes has a strong effect on the inferred branch lengths and leads to a significantly better model fit for the methylation data from murine haematopoietic cells and human cell lines. The MCMC based parameter estimation method for the IWE-SSE model in combination with our MCMC based inference method allows to quantify the amount of methylation changes at single CpG sites as well as on entire CpG islands. Accounting for changes affecting entire islands can lead to more accurate branch length estimation in the presence of simultaneous methylation change.

中文翻译：

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模拟CpG岛中同时变化的甲基化动力学。

在脊椎动物基因组中，CpG位点可以聚集到CpG岛中，并且CpG岛中的甲基化量可能会由于基因调控过程而发生变化。因此，单个调节事件可以同时改变CpG岛内许多CpG位点的甲基化状态。当量化甲基化的变化量时，例如在细胞类型系统发育中的分支长度形式时，应考虑到这一点。我们提出了甲基化动力学的概率模型（IWE-SSE模型），该模型说明了属于同一CpG岛的多个CpG站点中同时发生的甲基化变化。我们进一步提出了马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法，以使该模型适合于来自细胞类型系统发育的甲基化数据，并将此方法应用于来自小鼠造血细胞和人类细胞系的可用数据。结合仿真研究，这些分析表明，考虑CpG岛范围内的甲基化变化对推断的分支长度有很强的影响，并导致对来自小鼠造血细胞和人类细胞系的甲基化数据的更好的模型拟合。IWE-SSE模型的基于MCMC的参数估计方法与基于MCMC的推理方法相结合，可以量化单个CpG位点以及整个CpG岛上的甲基化变化量。在存在同时甲基化变化的情况下，考虑到影响整个岛的变化可以导致更准确的分支长度估计。这些分析表明，考虑到CpG全岛甲基化的变化对推断的分支长度有很强的影响，并导致模型更好地适合鼠类造血细胞和人类细胞系的甲基化数据。IWE-SSE模型的基于MCMC的参数估计方法与基于MCMC的推理方法相结合，可以量化单个CpG位点以及整个CpG岛上的甲基化变化量。在存在同时甲基化变化的情况下，考虑到影响整个岛的变化可以导致更准确的分支长度估计。这些分析表明，考虑到CpG全岛甲基化的变化对推断的分支长度有很强的影响，并导致模型更好地适合鼠类造血细胞和人类细胞系的甲基化数据。IWE-SSE模型的基于MCMC的参数估计方法与基于MCMC的推理方法相结合，可以量化单个CpG位点以及整个CpG岛上的甲基化变化量。在存在同时甲基化变化的情况下，考虑影响整个岛的变化可以导致更准确的分支长度估计。IWE-SSE模型的基于MCMC的参数估计方法与基于MCMC的推理方法相结合，可以量化单个CpG位点以及整个CpG岛上的甲基化变化量。在存在同时甲基化变化的情况下，考虑到影响整个岛的变化可以导致更准确的分支长度估计。IWE-SSE模型的基于MCMC的参数估计方法与基于MCMC的推理方法相结合，可以量化单个CpG位点以及整个CpG岛上的甲基化变化量。在存在同时甲基化变化的情况下，考虑到影响整个岛的变化可以导致更准确的分支长度估计。