In preclinical models, recombinant human relaxin-2 (serelaxin) had anti-fibrotic effects and ameliorated portal hypertension (PH). A small exploratory study in patients with cirrhosis also suggested that serelaxin could reduce portal pressure. In a phase 2, double-blind, randomised controlled study conducted in a single centre (Royal Infirmary of Edinburgh, UK), male and female adult participants with cirrhosis and clinically significant PH (CSPH; hepatic venous pressure gradient (HVPG) > 10 mmHg) were enrolled. Participants were allocated to serelaxin or placebo in a 3:1 ratio. The placebo was matched to serelaxin on appearance and administration protocol to create and maintain blinding. The primary endpoint was the change from baseline in fasting HVPG after 2 h of peripheral i.v. serelaxin infusion (80 μg/kg/day for 60 min followed by 30 μg/kg/day for at least 60 min). Secondary endpoints included the change from baseline in hepatic blood flow and systemic haemodynamics (cardiac index, systemic vascular resistance index and aortic pulse wave velocity). Short-term safety and tolerability of serelaxin were assessed. A total of 17 participants were screened, 15 were randomised and 11 completed the study (n = 9 serelaxin, n = 2 placebo). Reasons for withdrawal were baseline HVPG < 10 mmHg (n = 2) and technical failure (n = 2). The trial ended early due to manufacturer discontinuation of the study drug. The median age was 56 (range 43–69) years and 73% of participants were male. Alcohol was the commonest cirrhosis aetiology (n = 10). Participants had a median Model for End-Stage Liver Disease score of 10 (range 6–14). The mean baseline HVPG was 16.3 (range 10.3–21.7) mmHg. Individual responses were variable, but overall there was no statistically significant change in HVPG after 2 h of i.v. serelaxin (arithmetic mean of difference ± SD was 0.4 ± 3.5 mmHg (95% CI –2.3, 3.1; p = 0.76)). There were also no substantial changes from baseline in hepatic or systemic haemodynamics. We recorded 12 adverse events in 7 participants treated with serelaxin; none were significant, and most were unrelated to the investigational medicinal product. There were no serious adverse events. In a small randomised, phase 2, proof-of-concept study in patients with cirrhosis and CSPH, serelaxin infusion was safe and well-tolerated but had a neutral effect on HVPG. ClinicalTrials.gov, NCT02669875. Registered on 1 February 2016.

中文翻译：

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Serelaxin降低肝硬化门脉压力的2期随机对照试验（STOPP）

在临床前模型中，重组人松弛素2（serelaxin）具有抗纤维化作用，并改善了门脉高压（PH）。在肝硬化患者中进行的一项小型探索性研究还表明，丝氨酸蛋白可以降低门脉压力。在一个单一中心（英国爱丁堡皇家医院）进行的第2阶段双盲，随机对照研究中，患有肝硬化且临床上具有明显PH值（CSPH；肝静脉压力梯度（HVPG）> 10 mmHg）的男性和女性成年参与者）被录取。参与者以3：1的比例分配给serelaxin或安慰剂。安慰剂在外观和给药方案上与serelaxin匹配，以产生并维持致盲作用。主要终点是外周静脉注射2 h后空腹HVPG的基线变化 注射serelaxin（80μg/ kg /天，持续60分钟，然后30μg/ kg /天，持续至少60分钟）。次要终点包括肝血流量和全身血流动力学（心脏指数，全身血管阻力指数和主动脉脉搏波速度）相对于基线的变化。评估了serelaxin的短期安全性和耐受性。总共筛选了17名参与者，随机分组了15名参与者，其中11名参与者完成了研究（n = 9丝氨酸毒素，n = 2安慰剂）。退出的原因是基线HVPG <10 mmHg（n = 2）和技术故障（n = 2）。由于制造商终止了研究药物，该试验提前结束。中位年龄为56岁（43-69岁），参与者的73％为男性。酒精是肝硬化最常见的病因（n = 10）。参与者的终末期肝病模型中位数为10（范围6–14）。平均基线HVPG为16.3（范围为10.3–21.7）mmHg。个体反应是可变的，但是静脉注射serelaxin 2 h后，HVPG总体上没有统计学上的显着变化（差值±SD的算术平均值为0.4±3.5 mmHg（95％CI –2.3，3.1； p = 0.76））。肝或全身血流动力学的基线也没有实质性变化。我们在7位接受serelaxin治疗的参与者中记录了12例不良事件。没有一个是重要的，并且大多数与研究用药物无关。没有严重的不良事件。在一项针对肝硬化和CSPH患者的小型随机第2期概念验证研究中，塞拉辛输注安全且耐受性良好，但对HVPG有中性作用。ClinicalTrials.gov，NCT02669875。2016年2月1日注册。个体反应是可变的，但是静脉注射serelaxin 2 h后HVPG总体上没有统计学上的显着变化（差值的平均算术平均值±SD为0.4±3.5 mmHg（95％CI –2.3，3.1； p = 0.76））。肝或全身血流动力学的基线也没有实质性变化。我们在7位接受serelaxin治疗的参与者中记录了12例不良事件。没有一个是重要的，并且大多数与研究用药物无关。没有严重的不良事件。在一项针对肝硬化和CSPH患者的小型随机第2期概念验证研究中，塞拉辛输注安全且耐受性良好，但对HVPG有中性作用。ClinicalTrials.gov，NCT02669875。2016年2月1日注册。个体反应是可变的，但是静脉注射serelaxin 2 h后HVPG总体上没有统计学上的显着变化（差值的平均算术平均值±SD为0.4±3.5 mmHg（95％CI –2.3，3.1； p = 0.76））。肝或全身血流动力学的基线也没有实质性变化。我们在7位接受serelaxin治疗的参与者中记录了12例不良事件。没有一个是重要的，并且大多数与研究用药物无关。没有严重的不良事件。在一项针对肝硬化和CSPH患者的小型随机第2期概念验证研究中，塞拉辛输注安全且耐受性良好，但对HVPG有中性作用。ClinicalTrials.gov，NCT02669875。2016年2月1日注册。serelaxin（差值±SD的算术平均值为0.4±3.5 mmHg（95％CI –2.3，3.1； p = 0.76）。肝或全身血流动力学的基线也没有实质性变化。我们在7位接受serelaxin治疗的参与者中记录了12例不良事件。没有一个是重要的，并且大多数与研究用药物无关。没有严重的不良事件。在一项针对肝硬化和CSPH患者的小型随机第2期概念验证研究中，塞拉辛输注安全且耐受性良好，但对HVPG有中性作用。ClinicalTrials.gov，NCT02669875。2016年2月1日注册。serelaxin（差值±SD的算术平均值为0.4±3.5 mmHg（95％CI –2.3，3.1； p = 0.76）。肝或全身血流动力学的基线也没有实质性变化。我们在7位接受serelaxin治疗的参与者中记录了12例不良事件。没有一个是重要的，并且大多数与研究用药物无关。没有严重的不良事件。在一项针对肝硬化和CSPH患者的小型随机第2期概念验证研究中，塞拉辛输注安全且耐受性良好，但对HVPG有中性作用。ClinicalTrials.gov，NCT02669875。2016年2月1日注册。我们在7位接受serelaxin治疗的参与者中记录了12例不良事件。没有一个是重要的，并且大多数与研究用药物无关。没有严重的不良事件。在一项针对肝硬化和CSPH患者的小型随机第2期概念验证研究中，塞拉辛输注安全且耐受性良好，但对HVPG有中性作用。ClinicalTrials.gov，NCT02669875。2016年2月1日注册。我们在7位接受serelaxin治疗的参与者中记录了12例不良事件。没有一个是重要的，并且大多数与研究用药物无关。没有严重的不良事件。在一项针对肝硬化和CSPH患者的小型随机第2期概念验证研究中，塞拉辛输注安全且耐受性良好，但对HVPG有中性作用。ClinicalTrials.gov，NCT02669875。2016年2月1日注册。