BACKGROUND BRCA1/2 germline mutation related cancers are candidates for new immune therapeutic interventions. This study was a hypothesis generating exploration of genomic data collected at diagnosis for 19 patients. The prominent tumor mutation burden (TMB) in hereditary breast and ovarian cancers in this cohort was not correlated with high global immune activity in their microenvironments. More information is needed about the relationship between genomic instability, phenotypes and immune microenvironments of these hereditary tumors in order to find appropriate markers of immune activity and the most effective anticancer immune strategies. METHODS Mining and statistical analyses of the original DNA and RNA sequencing data and The Cancer Genome Atlas data were performed. To interpret the data, we have used published literature and web available resources such as Gene Ontology, The Cancer immunome Atlas and the Cancer Research Institute iAtlas. RESULTS We found that BRCA1/2 germline related breast and ovarian cancers do not represent a unique phenotypic identity, but they express a range of phenotypes similar to sporadic cancers. All breast and ovarian BRCA1/2 related tumors are characterized by high homologous recombination deficiency (HRD) and low aneuploidy. Interestingly, all sporadic high grade serous ovarian cancers (HGSOC) and most of the subtypes of triple negative breast cancers (TNBC) also express a high degree of HRD. CONCLUSIONS TMB is not associated with the magnitude of the immune response in hereditary BRCA1/2 related breast and ovarian cancers or in sporadic TNBC and sporadic HGSOC. Hereditary tumors express phenotypes as heterogenous as sporadic tumors with various degree of "BRCAness" and various characteristics of the immune microenvironments. The subtyping criteria developed for sporadic tumors can be applied for the classification of hereditary tumors and possibly also characterization of their immune microenvironment. A high HRD score may be a good candidate biomarker for response to platinum, and potentially PARP-inhibition. TRIAL REGISTRATION Phase I Study of the Oral PI3kinase Inhibitor BKM120 or BYL719 and the Oral PARP Inhibitor Olaparib in Patients With Recurrent TNBC or HGSOC (NCT01623349), first posted on June 20, 2012. The design and the outcome of the clinical trial is not in the scope of this study.

中文翻译：

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以免疫为中心的探索BRCA1和BRCA2种系突变与乳腺癌和卵巢癌有关。

背景技术与BRCA1 / 2种系突变相关的癌症是新的免疫治疗干预的候选者。这项研究是一个假设，对19位患者在诊断时收集的基因组数据进行了探索。在这个队列中，遗传性乳腺癌和卵巢癌中显着的肿瘤突变负担（TMB）与它们的微环境中的高总体免疫活性无关。需要更多有关这些遗传性肿瘤的基因组不稳定性，表型和免疫微环境之间关系的信息，以便找到适当的免疫活性标记物和最有效的抗癌免疫策略。方法对原始DNA和RNA测序数据以及《癌症基因组图谱》数据进行挖掘和统计分析。为了解释数据，我们使用了已发表的文献和网络上的可用资源，例如基因本体论，《癌症免疫组图集》和癌症研究所iAtlas。结果我们发现BRCA1 / 2种系相关的乳腺癌和卵巢癌并不代表独特的表型特征，但它们表达的表型范围与散发性癌症相似。所有乳腺癌和卵巢癌BRCA1 / 2相关肿瘤均以高同源重组缺陷（HRD）和低非整倍性为特征。有趣的是，所有零星的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）和三阴性乳腺癌的大多数亚型（TNBC）也表达高水平的HRD。结论TMB与遗传性BRCA1 / 2相关的乳腺癌和卵巢癌或偶发性TNBC和偶发性HGSOC的免疫反应强度无关。遗传性肿瘤表现出与散发性肿瘤一样的异型表型，具有不同程度的“ BRCAness”和免疫微环境的各种特征。为散发性肿瘤制定的亚型标准可用于遗传性肿瘤的分类，也可用于表征其免疫微环境。高HRD评分可能是对铂反应以及潜在的PARP抑制的良好候选生物标志物。试验注册复发性TNBC或HGSOC患者的口服PI3激酶抑制剂BKM120或BYL719和口服PARP抑制剂Olaparib的第一阶段研究（NCT01623349），于2012年6月20日首次发布。临床试验的设计和结果尚未公布。本研究的范围。以及免疫微环境的各种特征。为散发性肿瘤制定的亚型标准可用于遗传性肿瘤的分类，也可用于表征其免疫微环境。高HRD评分可能是对铂反应以及潜在的PARP抑制的良好候选生物标志物。试验注册复发性TNBC或HGSOC患者的口服PI3激酶抑制剂BKM120或BYL719和口服PARP抑制剂Olaparib的第一阶段研究（NCT01623349），于2012年6月20日首次发布。临床试验的设计和结果尚未公布。本研究的范围。以及免疫微环境的各种特征。为散发性肿瘤制定的亚型标准可用于遗传性肿瘤的分类，也可能适用于其免疫微环境的表征。高HRD评分可能是对铂反应以及潜在的PARP抑制的良好候选生物标志物。试验注册复发性TNBC或HGSOC患者的口服PI3激酶抑制剂BKM120或BYL719和口服PARP抑制剂Olaparib的第一阶段研究（NCT01623349），于2012年6月20日首次发布。临床试验的设计和结果尚未公布。本研究的范围。为散发性肿瘤制定的亚型标准可用于遗传性肿瘤的分类，也可用于表征其免疫微环境。高HRD评分可能是对铂反应以及潜在的PARP抑制的良好候选生物标志物。试验注册复发性TNBC或HGSOC患者的口服PI3激酶抑制剂BKM120或BYL719和口服PARP抑制剂Olaparib的第一阶段研究（NCT01623349），于2012年6月20日首次发布。临床试验的设计和结果尚未公布。本研究的范围。为散发性肿瘤制定的亚型标准可用于遗传性肿瘤的分类，也可能适用于其免疫微环境的表征。高HRD评分可能是对铂反应以及潜在的PARP抑制的良好候选生物标志物。试验注册复发性TNBC或HGSOC患者的口服PI3激酶抑制剂BKM120或BYL719和口服PARP抑制剂Olaparib的第一阶段研究（NCT01623349），于2012年6月20日首次发布。临床试验的设计和结果尚未公布。本研究的范围。