Translation of HDAC6 PET Imaging Using [18F]EKZ-001-cGMP Production and Measurement of HDAC6 Target Occupancy in Nonhuman Primates.,ACS Chemical Neuroscience

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Translation of HDAC6 PET Imaging Using [18F]EKZ-001-cGMP Production and Measurement of HDAC6 Target Occupancy in Nonhuman Primates.
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-03-19 , DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00074
Sofie Celen ₁ , Johanna Rokka ₂ , Tonya M Gilbert ₃ , Michel Koole ₄ , Isabeau Vermeulen ₁ , Kim Serdons ₅ , Frederick A Schroeder ₃ , Florence F Wagner ₆ , Tom Bleeser ₇ , Baileigh G Hightower ₂ , Jiyun Hu ₈ , Dania Rahal ₈ , Hudson Beyzavi ₈ , Wim Vanduffel _{2,

9} , Koen Van Laere _{4,

5} , Janice E Kranz ₃ , Jacob M Hooker ₂ , Guy Bormans ₁ , Christopher J Cawthorne ₄

Affiliation

Laboratory for Radiopharmaceutical Research, KU Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium.
Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Charlestown, Massachusetts 02129, United States.
Eikonizo Therapeutics, Inc., Cambridge, Massachusetts 02139, United States.
Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Department of Imaging and Pathology, KU Leuven, 3000 Leuven, Belgium.
Division of Nuclear Medicine, University Hospitals Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium.
Center for the Development of Therapeutics, Stanley Center for Psychiatric Research, The Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts 02139, United States.
Anesthesiology and Algology, KU Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium.
Department of Chemistry and Biochemistry, University of Arkansas, Fayetteville, Arkansas 72701, United States.
Laboratory for Neuro- and Psychophysiology, KU Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium.

Histone deacetylase 6 (HDAC6) is a multifunctional cytoplasmic enzyme involved in diverse cellular processes such as intracellular transport and protein quality control. Inhibition of HDAC6 can alleviate defects in cell and rodent models of certain diseases, particularly neurodegenerative disorders, including Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis. However, while HDAC6 represents a potentially powerful therapeutic target, development of effective brain-penetrant HDAC6 inhibitors remains challenging. Recently, [18F]EKZ-001 ([18F]Bavarostat), a brain-penetrant positron emission tomography (PET) radioligand with high affinity and selectivity toward HDAC6, was developed and evaluated preclinically for its ability to bind HDAC6. Herein, we describe the efficient and robust fully automated current Good Manufacturing Practices (cGMP) compliant production method. [18F]EKZ-001 quantification methods were validated in nonhuman primates (NHP) using full kinetic modeling, and [18F]EKZ-001 PET was applied to compare dose-occupancy relationships between two HDAC6 inhibitors, EKZ-317 and ACY-775. [18F]EKZ-001 is cGMP produced with an average decay-corrected radiochemical yield of 14% and an average molar activity of 204 GBq/μmol. We demonstrate that a two-tissue compartmental model and Logan graphical analysis are appropriate for [18F]EKZ-001 PET quantification in NHP brain. Blocking studies show that the novel compound EKZ-317 achieves higher target occupancy than ACY-775. This work supports the translation of [18F]EKZ-001 PET for first-in-human studies.

中文翻译：

使用 [18F] EKZ-001-cGMP 生产和测量非人类灵长类动物中 HDAC6 目标占有率的 HDAC6 PET 成像转换。

组蛋白去乙酰化酶 6 (HDAC6) 是一种多功能细胞质酶，参与多种细胞过程，如细胞内转运和蛋白质质量控制。抑制 HDAC6 可以减轻某些疾病的细胞和啮齿动物模型的缺陷，特别是神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症。然而，虽然 HDAC6 代表了一个潜在的强大治疗靶点，但有效的脑渗透 HDAC6 抑制剂的开发仍然具有挑战性。最近，开发了 [18F]EKZ-001（[18F]Bavarostat），一种对 HDAC6 具有高亲和力和选择性的脑渗透正电子发射断层扫描 (PET) 放射性配体，并对其结合 HDAC6 的能力进行了临床前评估。在此处，我们描述了高效且强大的全自动当前符合良好生产规范 (cGMP) 的生产方法。[18F]EKZ-001 量化方法在非人类灵长类动物 (NHP) 中使用完整动力学模型进行了验证，并应用 [18F]EKZ-001 PET 来比较两种 HDAC6 抑制剂、EKZ-317 和 ACY-775 之间的剂量-占有率关系。[18F]EKZ-001 是 cGMP 产生的，平均衰减校正放射化学产率为 14%，平均摩尔活性为 204 GBq/μmol。我们证明了双组织隔室模型和 Logan 图形分析适用于 NHP 大脑中的 [18F] EKZ-001 PET 量化。阻断研究表明，与 ACY-775 相比，新型化合物 EKZ-317 实现了更高的目标占有率。这项工作支持翻译 [18F]EKZ-001 PET 以进行首次人体研究。[18F]EKZ-001 量化方法在非人类灵长类动物 (NHP) 中使用完整动力学模型进行了验证，并应用 [18F]EKZ-001 PET 来比较两种 HDAC6 抑制剂、EKZ-317 和 ACY-775 之间的剂量-占有率关系。[18F]EKZ-001 是 cGMP 产生的，平均衰减校正放射化学产率为 14%，平均摩尔活性为 204 GBq/μmol。我们证明了双组织隔室模型和 Logan 图形分析适用于 NHP 大脑中的 [18F] EKZ-001 PET 量化。阻断研究表明，与 ACY-775 相比，新型化合物 EKZ-317 实现了更高的目标占有率。这项工作支持翻译 [18F]EKZ-001 PET 以进行首次人体研究。[18F]EKZ-001 量化方法在非人类灵长类动物 (NHP) 中使用完整动力学模型进行了验证，并应用 [18F]EKZ-001 PET 来比较两种 HDAC6 抑制剂、EKZ-317 和 ACY-775 之间的剂量占用关系。[18F]EKZ-001 是 cGMP 产生的，平均衰减校正放射化学产率为 14%，平均摩尔活性为 204 GBq/μmol。我们证明了双组织隔室模型和 Logan 图形分析适用于 NHP 大脑中的 [18F] EKZ-001 PET 量化。阻断研究表明，与 ACY-775 相比，新型化合物 EKZ-317 实现了更高的目标占有率。这项工作支持翻译 [18F]EKZ-001 PET 以进行首次人体研究。[18F]EKZ-001 PET 用于比较两种 HDAC6 抑制剂 EKZ-317 和 ACY-775 之间的剂量占用关系。[18F]EKZ-001 是 cGMP 产生的，平均衰减校正放射化学产率为 14%，平均摩尔活性为 204 GBq/μmol。我们证明了双组织隔室模型和 Logan 图形分析适用于 NHP 大脑中的 [18F] EKZ-001 PET 量化。阻断研究表明，与 ACY-775 相比，新型化合物 EKZ-317 实现了更高的目标占有率。这项工作支持翻译 [18F]EKZ-001 PET 以进行首次人体研究。[18F]EKZ-001 PET 用于比较两种 HDAC6 抑制剂 EKZ-317 和 ACY-775 之间的剂量占用关系。[18F]EKZ-001 是 cGMP 产生的，平均衰减校正放射化学产率为 14%，平均摩尔活性为 204 GBq/μmol。我们证明了双组织隔室模型和 Logan 图形分析适用于 NHP 大脑中的 [18F] EKZ-001 PET 量化。阻断研究表明，与 ACY-775 相比，新型化合物 EKZ-317 实现了更高的目标占有率。这项工作支持翻译 [18F]EKZ-001 PET 以进行首次人体研究。我们证明了双组织隔室模型和 Logan 图形分析适用于 NHP 大脑中的 [18F] EKZ-001 PET 量化。阻断研究表明，与 ACY-775 相比，新型化合物 EKZ-317 实现了更高的目标占有率。这项工作支持翻译 [18F]EKZ-001 PET 以进行首次人体研究。我们证明了双组织隔室模型和 Logan 图形分析适用于 NHP 大脑中的 [18F] EKZ-001 PET 量化。阻断研究表明，与 ACY-775 相比，新型化合物 EKZ-317 实现了更高的目标占有率。这项工作支持翻译 [18F]EKZ-001 PET 以进行首次人体研究。

更新日期：2020-03-20

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