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Design, synthesis and biological evaluation of coumarin linked 1,2,4-oxadiazoles as selective carbonic anhydrase IX and XII inhibitors.
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-03-10 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103739 Pavitra S Thacker 1 , Andrea Angeli 2 , Omkar S Argulwar 1 , Prerna L Tiwari 1 , Mohammed Arifuddin 1 , Claudiu T Supuran 2
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-03-10 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103739 Pavitra S Thacker 1 , Andrea Angeli 2 , Omkar S Argulwar 1 , Prerna L Tiwari 1 , Mohammed Arifuddin 1 , Claudiu T Supuran 2
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A series of coumarin linked 1,2,4-oxadiazoles were synthesized and the synthesized compounds were subjected for evaluation against the four physiologically and pharmacologically relevant hCA isoforms, hCA I, II, IX and XII. Upon evaluation of the results, it was inferred that the coumarin linked 1,2,4-oxadiazoles showed selective hCA IX and XII inhibition (low to medium nanomolar range) over hCA I and II (>10000 nM). The inhibition constants ranged from low nanomolar to moderately nanomolar. Compounds 6o, 6a, 6q and 6c elicited hCA XII inhibition, with Ki values lower than that of the standard, Acetazolamide (AAZ) with compound 6o exhibiting a Ki value of 1 nM., against hCA IX, the compound 6c exhibited the most potent inhibition with a Ki value of 23.6 nM. Hence, compound 6o can be taken as an effective lead compound for the development of hCA XII inhibitors and compound 6c can be taken as a lead compound for the development of dual hCA IX and XII inhibitors. To understand the molecular interactions, the two most potent compounds 6a and 6o were docked within the hCA XII catalytic cleft in order to study their binding modes with that isoform.
中文翻译：
香豆素连接的1,2,4-恶二唑作为选择性碳酸酐酶IX和XII抑制剂的设计，合成和生物学评估。
合成了一系列香豆素连接的1,2,4-恶二唑，并对合成的化合物进行了针对四种生理和药理相关的hCA同工型hCA I，II，IX和XII的评估。根据结果评估，推断香豆素连接的1,2,4-恶二唑比hCA I和II（> 10000 nM）表现出选择性的hCA IX和XII抑制作用（低至中等纳摩尔范围）。抑制常数范围从低纳摩尔到中等纳摩尔。化合物6o，6a，6q和6c引起hCA XII抑制，其Ki值低于标准品，其中化合物6o的Ki值为1 nM。的乙酰唑胺（AAZ），相对于hCA IX，化合物6c表现出最强的抑制作用Ki值为23.6 nM。因此，化合物6o可以作为开发hCA XII抑制剂的有效前导化合物，化合物6c可以作为开发hCA IX和XII双重抑制剂的前导化合物。为了了解分子间的相互作用，将两种最有效的化合物6a和6o停靠在hCA XII催化裂隙内，以研究它们与该同工型的结合模式。
更新日期：2020-03-10
中文翻译：
香豆素连接的1,2,4-恶二唑作为选择性碳酸酐酶IX和XII抑制剂的设计，合成和生物学评估。
合成了一系列香豆素连接的1,2,4-恶二唑，并对合成的化合物进行了针对四种生理和药理相关的hCA同工型hCA I，II，IX和XII的评估。根据结果评估，推断香豆素连接的1,2,4-恶二唑比hCA I和II（> 10000 nM）表现出选择性的hCA IX和XII抑制作用（低至中等纳摩尔范围）。抑制常数范围从低纳摩尔到中等纳摩尔。化合物6o，6a，6q和6c引起hCA XII抑制，其Ki值低于标准品，其中化合物6o的Ki值为1 nM。的乙酰唑胺（AAZ），相对于hCA IX，化合物6c表现出最强的抑制作用Ki值为23.6 nM。因此，化合物6o可以作为开发hCA XII抑制剂的有效前导化合物，化合物6c可以作为开发hCA IX和XII双重抑制剂的前导化合物。为了了解分子间的相互作用，将两种最有效的化合物6a和6o停靠在hCA XII催化裂隙内，以研究它们与该同工型的结合模式。
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