Herein we present the synthesis and characterization of a novel chemical series of tadalafil analogues that display different pharmacological profiles. Compounds that have the 6R, 12aR configuration and terminal carboxylic acid group at the side chain arising from the piperazinedione nitrogen were potent PDE5 inhibitors, with compound 11 having almost equal potency to tadalafil and superior selectivity over PDE11, the most common off-target for tadalafil. Modifying the stereochemistry into 6S, 12aS configuration and adopting the hydroxamic acid moiety as a terminal group gave rise to compounds that only inhibited HDAC. Dual PDE5/HDAC inhibition could be achieved with compounds having 6R, 12aR configuration and hydroxamic acid moiety as a terminal group. The anticancer activity of the synthesized compounds was evaluated against a diverse number of cell lines of different origin. The compounds elicited anticancer activity against cell lines belonging to lymphoproliferative cancer as well as solid tumors. Despite the previous reports suggesting anticancer activity of PDE5 inhibitors, the growth inhibitory activity of the compounds seemed to be solely dependent on HDAC inhibition. Compound 26 (pan HDAC IC50 = 14 nM, PDE5 IC50 = 46 nM) displayed the most potent anticancer activity in the present series and was shown to induce apoptosis in Molt-4 cells. HDAC isoform selectivity testing for compound 26 showed that it is more selective for HDAC6 and 8 over HDAC1 by more than 20-fold.

中文翻译：

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扩展他达拉非支架的使用：新型选择性磷酸二酯酶 5 抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂的开发。

在这里，我们介绍了一种新型化学系列的他达拉非类似物的合成和表征，这些类似物显示出不同的药理学特征。具有 6R、12aR 构型和由哌嗪二酮氮产生的侧链末端羧酸基团的化合物是有效的 PDE5 抑制剂，化合物 11 具有与他达拉非几乎相同的效力，并且选择性优于 PDE11，PDE11 是他达拉非最常见的脱靶. 将立体化学修改为 6S、12aS 构型并采用异羟肟酸部分作为末端基团产生仅抑制 HDAC 的化合物。双重 PDE5/HDAC 抑制可以用具有 6R、12aR 构型和异羟肟酸部分作为末端基团的化合物实现。针对多种不同来源的细胞系评估了合成化合物的抗癌活性。这些化合物对属于淋巴增生性癌症以及实体瘤的细胞系具有抗癌活性。尽管之前的报告表明 PDE5 抑制剂具有抗癌活性，但化合物的生长抑制活性似乎完全依赖于 HDAC 抑制。化合物 26（泛 HDAC IC50 = 14 nM，PDE5 IC50 = 46 nM）在本系列中显示出最有效的抗癌活性，并显示可诱导 Molt-4 细胞凋亡。化合物 26 的 HDAC 异构体​​选择性测试表明，它对 HDAC6 和 8 的选择性比 HDAC1 高 20 多倍。这些化合物对属于淋巴增生性癌症以及实体瘤的细胞系具有抗癌活性。尽管之前的报告表明 PDE5 抑制剂具有抗癌活性，但化合物的生长抑制活性似乎完全依赖于 HDAC 抑制。化合物 26（泛 HDAC IC50 = 14 nM，PDE5 IC50 = 46 nM）在本系列中显示出最有效的抗癌活性，并显示可诱导 Molt-4 细胞凋亡。化合物 26 的 HDAC 异构体​​选择性测试表明，它对 HDAC6 和 8 的选择性比 HDAC1 高 20 多倍。这些化合物对属于淋巴增生性癌症以及实体瘤的细胞系具有抗癌活性。尽管之前的报告表明 PDE5 抑制剂具有抗癌活性，但化合物的生长抑制活性似乎完全依赖于 HDAC 抑制。化合物 26（泛 HDAC IC50 = 14 nM，PDE5 IC50 = 46 nM）在本系列中显示出最有效的抗癌活性，并显示可诱导 Molt-4 细胞凋亡。化合物 26 的 HDAC 异构体​​选择性测试表明，它对 HDAC6 和 8 的选择性比 HDAC1 高 20 多倍。PDE5 IC50 = 46 nM) 在本系列中显示出最有效的抗癌活性，并显示可诱导 Molt-4 细胞凋亡。化合物 26 的 HDAC 异构体​​选择性测试表明，它对 HDAC6 和 8 的选择性比 HDAC1 高 20 多倍。PDE5 IC50 = 46 nM) 在本系列中显示出最有效的抗癌活性，并显示可诱导 Molt-4 细胞凋亡。化合物 26 的 HDAC 异构体​​选择性测试表明，它对 HDAC6 和 8 的选择性比 HDAC1 高 20 多倍。