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A novel inhibitor of NF-κB-inducing kinase prevents bone loss by inhibiting osteoclastic bone resorption in ovariectomized mice
Bone ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1016/j.bone.2020.115316 Nana Takakura 1 , Miho Matsuda 2 , Masud Khan 3 , Fumitaka Hiura 2 , Kazuhiro Aoki 3 , Yuna Hirohashi 3 , Kayo Mori 2 , Hisataka Yasuda 4 , Masato Hirata 5 , Chiaki Kitamura 6 , Eijiro Jimi 7
Bone ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1016/j.bone.2020.115316 Nana Takakura 1 , Miho Matsuda 2 , Masud Khan 3 , Fumitaka Hiura 2 , Kazuhiro Aoki 3 , Yuna Hirohashi 3 , Kayo Mori 2 , Hisataka Yasuda 4 , Masato Hirata 5 , Chiaki Kitamura 6 , Eijiro Jimi 7
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Musculoskeletal diseases and disorders, including osteoporosis and rheumatoid arthritis are diseases that threaten a healthy life expectancy, and in order to extend the healthy life expectancy of elderly people, it is important to prevent bone and joint diseases and disorders. We previously reported that alymphoplasia (aly/aly) mice, which have a loss-of-function mutation in the Nik gene involved in the processing of p100 to p52 in the alternative NF-κB pathway, show mild osteopetrosis with a decrease in the osteoclast number, suggesting that the alternative NF-κB pathway is a potential drug target for ameliorating bone diseases. Recently, the novel NF-κB-inducing kinase (NIK)-specific inhibitor compound 33 (Cpd33) was developed, and we examined its effect on osteoclastic bone resorption in vitro and in vivo. Cpd33 inhibited the receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)-induced osteoclastogenesis accompanied by a decrease in the expression of nfatc1, dc-stamp, and cathepsin K, markers of osteoclast differentiation, without affecting the cell viability, in a dose-dependent manner. Cdp33 specifically suppressed the RANKL-induced processing of p100 to p52 but not the phosphorylation of p65 or the degradation or resynthesis of IκBα in osteoclast precursors. Cpd33 also suppressed the bone-resorbing activity in mature osteoclasts. Furthermore, Cdp33 treatment prevented bone loss by suppressing the osteoclast formation without affecting the osteoblastic bone formation in ovariectomized mice. Taken together, NIK inhibitors may be a new option for patients with a reduced response to conventional pharmacotherapy or who have serious side effects.
中文翻译：
一种新型 NF-κB 诱导激酶抑制剂通过抑制去势小鼠破骨细胞骨吸收来防止骨质流失
肌肉骨骼疾病和病症，包括骨质疏松症和类风湿性关节炎，是威胁健康预期寿命的疾病，为了延长老年人的健康预期寿命，预防骨和关节疾病和病症非常重要。我们之前报道过，发育不良 (aly/aly) 小鼠的 Nik 基因存在功能缺失突变，该基因参与替代 NF-κB 通路中 p100 到 p52 的加工，表现出轻度骨石症，破骨细胞减少数量，表明替代 NF-κB 途径是改善骨疾病的潜在药物靶标。最近，开发了新型 NF-κB 诱导激酶 (NIK) 特异性抑制剂化合物 33 (Cpd33)，我们在体外和体内研究了其对破骨细胞骨吸收的影响。 Cpd33 抑制 NF-κB 配体受体激活剂 (RANKL) 诱导的破骨细胞生成，同时降低破骨细胞分化标志物 nfatc1、dc-stamp 和组织蛋白酶 K 的表达，但不影响细胞活力，且呈剂量依赖性。方式。 Cdp33 特异性抑制 RANKL 诱导的 p100 至 p52 的加工，但不抑制破骨细胞前体中 p65 的磷酸化或 IκBα 的降解或再合成。 Cpd33 还抑制成熟破骨细胞的骨吸收活性。此外，Cdp33 治疗通过抑制破骨细胞形成来防止骨质流失，而不影响卵巢切除小鼠的成骨细胞骨形成。综上所述，NIK 抑制剂可能成为对传统药物治疗反应减弱或有严重副作用的患者的新选择。
更新日期：2020-06-01
中文翻译：
一种新型 NF-κB 诱导激酶抑制剂通过抑制去势小鼠破骨细胞骨吸收来防止骨质流失
肌肉骨骼疾病和病症，包括骨质疏松症和类风湿性关节炎，是威胁健康预期寿命的疾病，为了延长老年人的健康预期寿命，预防骨和关节疾病和病症非常重要。我们之前报道过，发育不良 (aly/aly) 小鼠的 Nik 基因存在功能缺失突变，该基因参与替代 NF-κB 通路中 p100 到 p52 的加工，表现出轻度骨石症，破骨细胞减少数量，表明替代 NF-κB 途径是改善骨疾病的潜在药物靶标。最近，开发了新型 NF-κB 诱导激酶 (NIK) 特异性抑制剂化合物 33 (Cpd33)，我们在体外和体内研究了其对破骨细胞骨吸收的影响。 Cpd33 抑制 NF-κB 配体受体激活剂 (RANKL) 诱导的破骨细胞生成，同时降低破骨细胞分化标志物 nfatc1、dc-stamp 和组织蛋白酶 K 的表达，但不影响细胞活力，且呈剂量依赖性。方式。 Cdp33 特异性抑制 RANKL 诱导的 p100 至 p52 的加工，但不抑制破骨细胞前体中 p65 的磷酸化或 IκBα 的降解或再合成。 Cpd33 还抑制成熟破骨细胞的骨吸收活性。此外，Cdp33 治疗通过抑制破骨细胞形成来防止骨质流失，而不影响卵巢切除小鼠的成骨细胞骨形成。综上所述，NIK 抑制剂可能成为对传统药物治疗反应减弱或有严重副作用的患者的新选择。
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