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Improvement of the novel inhibitor for Mycobacterium enoyl-acyl carrier protein reductase (InhA): a structure-activity relationship study of KES4 assisted by in silico structure-based drug screening.
The Journal of Antibiotics ( IF 2.1 ) Pub Date : 2020-03-09 , DOI: 10.1038/s41429-020-0293-6 Junichi Taira 1 , Tomohiro Umei 1 , Keitaro Inoue 1 , Mitsuru Kitamura 2 , Francois Berenger 1 , James C Sacchettini 3 , Hiroshi Sakamoto 1 , Shunsuke Aoki 1
The Journal of Antibiotics ( IF 2.1 ) Pub Date : 2020-03-09 , DOI: 10.1038/s41429-020-0293-6 Junichi Taira 1 , Tomohiro Umei 1 , Keitaro Inoue 1 , Mitsuru Kitamura 2 , Francois Berenger 1 , James C Sacchettini 3 , Hiroshi Sakamoto 1 , Shunsuke Aoki 1
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InhA or enoyl-acyl carrier protein reductase of Mycobacterium tuberculosis (mtInhA), which controls mycobacterial cell wall construction, has been targeted in the development of antituberculosis drugs. Previously, our in silico structure-based drug screening study identified a novel class of compounds (designated KES4), which is capable of inhibiting the enzymatic activity of mtInhA, as well as mycobacterial growth. The compounds are composed of four ring structures (A-D), and the MD simulation predicted specific interactions with mtInhA of the D-ring and methylene group between the B-ring and C-ring; however, there is still room for improvement in the A-ring structure. In this study, a structure-activity relationship study of the A-ring was attempted with the assistance of in silico docking simulations. In brief, the virtual chemical library of A-ring-modified KES4 was constructed and subjected to in silico docking simulation against mtInhA using the GOLD program. Among the selected candidates, we achieved synthesis of seven compounds, and the bioactivities (effects on InhA activity and mycobacterial growth and cytotoxicity) of the synthesized molecules were evaluated. Among the compounds tested, two candidates (compounds 3d and 3f) exhibited superior properties as mtInhA-targeted anti-infectives for mycobacteria than the lead compound KES4.
中文翻译：
新型分枝杆菌烯酰基-酰基载体蛋白还原酶（InhA）抑制剂的改进：基于计算机模拟结构的药物筛选辅助的KES4的构效关系研究。
控制结核分枝杆菌细胞壁结构的结核分枝杆菌的InhA或烯酰基酰基载体蛋白还原酶（mtInhA）已成为抗结核药物的开发目标。以前，我们基于计算机模拟的药物筛选研究确定了一种新型化合物（称为KES4），该化合物能够抑制mtInhA的酶促活性以及分枝杆菌的生长。这些化合物由四个环结构（AD）组成，MD模拟预测与D环的mtInhA和B环与C环之间的亚甲基的特定相互作用；但是，A环结构仍有改进的空间。在这项研究中，在计算机对接模拟的帮助下，尝试了A环的结构-活性关系研究。简单来说，构建了A环修饰的KES4的虚拟化学文库，并使用GOLD程序对mtInhA进行了计算机对接模拟。在选定的候选化合物中，我们实现了7种化合物的合成，并评估了合成分子的生物活性（对InhA活性以及分枝杆菌生长和细胞毒性的影响）。在测试的化合物中，两种候选化合物（化合物3d和3f）作为针对分枝杆菌的mtInhA靶向抗感染剂表现出比先导化合物KES4优越的性能。并评估了合成分子的生物活性（对InhA活性，分枝杆菌生长和细胞毒性的影响）。在测试的化合物中，两种候选化合物（化合物3d和3f）作为针对分枝杆菌的mtInhA靶向抗感染剂表现出比先导化合物KES4优越的性能。并评估了合成分子的生物活性（对InhA活性，分枝杆菌生长和细胞毒性的影响）。在测试的化合物中，两种候选化合物（化合物3d和3f）作为针对分枝杆菌的mtInhA靶向抗感染剂表现出比先导化合物KES4优越的性能。
更新日期：2020-03-09
中文翻译：
新型分枝杆菌烯酰基-酰基载体蛋白还原酶（InhA）抑制剂的改进：基于计算机模拟结构的药物筛选辅助的KES4的构效关系研究。
控制结核分枝杆菌细胞壁结构的结核分枝杆菌的InhA或烯酰基酰基载体蛋白还原酶（mtInhA）已成为抗结核药物的开发目标。以前，我们基于计算机模拟的药物筛选研究确定了一种新型化合物（称为KES4），该化合物能够抑制mtInhA的酶促活性以及分枝杆菌的生长。这些化合物由四个环结构（AD）组成，MD模拟预测与D环的mtInhA和B环与C环之间的亚甲基的特定相互作用；但是，A环结构仍有改进的空间。在这项研究中，在计算机对接模拟的帮助下，尝试了A环的结构-活性关系研究。简单来说，构建了A环修饰的KES4的虚拟化学文库，并使用GOLD程序对mtInhA进行了计算机对接模拟。在选定的候选化合物中，我们实现了7种化合物的合成，并评估了合成分子的生物活性（对InhA活性以及分枝杆菌生长和细胞毒性的影响）。在测试的化合物中，两种候选化合物（化合物3d和3f）作为针对分枝杆菌的mtInhA靶向抗感染剂表现出比先导化合物KES4优越的性能。并评估了合成分子的生物活性（对InhA活性，分枝杆菌生长和细胞毒性的影响）。在测试的化合物中，两种候选化合物（化合物3d和3f）作为针对分枝杆菌的mtInhA靶向抗感染剂表现出比先导化合物KES4优越的性能。并评估了合成分子的生物活性（对InhA活性，分枝杆菌生长和细胞毒性的影响）。在测试的化合物中，两种候选化合物（化合物3d和3f）作为针对分枝杆菌的mtInhA靶向抗感染剂表现出比先导化合物KES4优越的性能。
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