The specific GluN2B antagonist rislenemdaz (Ris; a.k.a. MK-0657 and CERC-301) is in phase II clinical trial as an antidepressive drug, but the working mechanism for its antidepressant effects is not clearly understood. Given the important role of the lateral habenula (LHb) in the pathogenesis of depression and the fact that GluN2B-containing N-methyl-D-aspartate receptors and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) are expressed in the LHb, we conducted a study to examine whether the LHb mediates Ris’ antidepressant effects in a chronic restraint stress (CRS)-induced depressive-like mouse model. In this study, Ris was administered systemically or locally into the LHb. Short hairpin RNAs were used to knockdown BDNF in the LHb. Depressive-like behaviors were assessed with the open field test, forced swimming test, tail suspension test, and sucrose preference test. Expression of GluN2B, BDNF, and c-Fos in the LHb were analyzed with western blotting and immunohistochemistry under condition with Ris administered systemically or with BDNF knockdown in the LHb. We found that both systemic and intra-LHb administration of Ris alleviated CRS-induced despair-like behavior and that systemic Ris reduced LHb expression of GluN2B, BDNF, and c-Fos (a neuronal activity marker). Specific knockdown of BDNF in the LHb prevented CRS-induced despair-like behavior, while preventing CRS-induced increases in BDNF and c-Fos expression in the LHb. Together these results suggest that Ris may exert its antidepressant effects through affecting the LHb such as downregulating BDNF expression in the LHb.

特定的 GluN2B 拮抗剂 rislenemdaz（Ris；又名 MK-0657 和 CERC-301）作为抗抑郁药物处于 II 期临床试验中，但其抗抑郁作用的工作机制尚不清楚。鉴于外侧缰核 (LHb) 在抑郁症发病机制中的重要作用，以及含有 GluN2B 的 N-甲基-D-天冬氨酸受体和脑源性神经营养因子 (BDNF) 在 LHb 中表达的事实，我们进行了一项研究检查 LHb 是否在慢性束缚应激 (CRS) 诱导的抑郁样小鼠模型中介导 Ris 的抗抑郁作用。在这项研究中，Ris 被全身或局部给药到 LHb 中。短发夹 RNA 用于敲低 LHb 中的 BDNF。抑郁样行为通过旷场试验、强迫游泳试验、悬尾试验、和蔗糖偏好测试。在全身施用 Ris 或在 LHb 中敲低 BDNF 的条件下，用蛋白质印迹和免疫组织化学分析 LHb 中 GluN2B、BDNF 和 c-Fos 的表达。我们发现 Ris 的全身性和 LHb 内给药均减轻了 CRS 诱导的绝望样行为，并且全身性 Ris 降低了 GluN2B、BDNF 和 c-Fos（一种神经元活动标记物）的 LHb 表达。LHb 中 BDNF 的特异性敲低阻止了 CRS 诱导的绝望样行为，同时阻止了 CRS 诱导的 LHb 中 BDNF 和 c-Fos 表达的增加。这些结果共同表明，Ris 可能通过影响 LHb 发挥其抗抑郁作用，例如下调 LHb 中的 BDNF 表达。在全身施用 Ris 或在 LHb 中敲低 BDNF 的条件下，用蛋白质印迹和免疫组织化学分析 LHb 中的和 c-Fos。我们发现 Ris 的全身性和 LHb 内给药均减轻了 CRS 诱导的绝望样行为，并且全身性 Ris 降低了 GluN2B、BDNF 和 c-Fos（一种神经元活动标记物）的 LHb 表达。LHb 中 BDNF 的特异性敲低阻止了 CRS 诱导的绝望样行为，同时阻止了 CRS 诱导的 LHb 中 BDNF 和 c-Fos 表达的增加。这些结果共同表明，Ris 可能通过影响 LHb 发挥其抗抑郁作用，例如下调 LHb 中的 BDNF 表达。在全身施用 Ris 或在 LHb 中敲低 BDNF 的条件下，用蛋白质印迹和免疫组织化学分析 LHb 中的和 c-Fos。我们发现 Ris 的全身性和 LHb 内给药均减轻了 CRS 诱导的绝望样行为，并且全身性 Ris 降低了 GluN2B、BDNF 和 c-Fos（一种神经元活动标记物）的 LHb 表达。LHb 中 BDNF 的特定敲低阻止了 CRS 诱导的绝望样行为，同时阻止了 CRS 诱导的 LHb 中 BDNF 和 c-Fos 表达的增加。这些结果共同表明，Ris 可能通过影响 LHb 发挥其抗抑郁作用，例如下调 LHb 中的 BDNF 表达。我们发现 Ris 的全身性和 LHb 内给药均减轻了 CRS 诱导的绝望样行为，并且全身性 Ris 降低了 GluN2B、BDNF 和 c-Fos（一种神经元活动标记物）的 LHb 表达。LHb 中 BDNF 的特异性敲低阻止了 CRS 诱导的绝望样行为，同时阻止了 CRS 诱导的 LHb 中 BDNF 和 c-Fos 表达的增加。这些结果共同表明，Ris 可能通过影响 LHb 发挥其抗抑郁作用，例如下调 LHb 中的 BDNF 表达。我们发现 Ris 的全身性和 LHb 内给药均减轻了 CRS 诱导的绝望样行为，并且全身性 Ris 降低了 GluN2B、BDNF 和 c-Fos（一种神经元活动标记物）的 LHb 表达。LHb 中 BDNF 的特定敲低阻止了 CRS 诱导的绝望样行为，同时阻止了 CRS 诱导的 LHb 中 BDNF 和 c-Fos 表达的增加。这些结果共同表明，Ris 可能通过影响 LHb 发挥其抗抑郁作用，例如下调 LHb 中的 BDNF 表达。