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Disulfiram suppresses NLRP3 inflammasome activation to treat peritoneal and gouty inflammation.
Free Radical Biology and Medicine ( IF 7.1 ) Pub Date : 2020-03-07 , DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.03.007 Wenmin Deng 1 , Zhongjin Yang 1 , Hu Yue 1 , Yitao Ou 1 , Wenhui Hu 1 , Ping Sun 1
Free Radical Biology and Medicine ( IF 7.1 ) Pub Date : 2020-03-07 , DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.03.007 Wenmin Deng 1 , Zhongjin Yang 1 , Hu Yue 1 , Yitao Ou 1 , Wenhui Hu 1 , Ping Sun 1
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The NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome plays a vital role in mediating the innate immune system. Its aberrant activation contributes to the progression of several devastating diseases such as acute peritonitis, acute liver injury, sepsis, gout, and others. However, the medications targeting NLRP3 inflammasome are not available in the clinic. Reusing marketed drugs, which have been already proved to possess good pharmacokinetic profiles and safety, is a strategy to develop new NLRP3 inflammasome inhibitors for clinical trials. In this study, we identified disulfiram (DSF), an old marketed drug as a treatment for alcoholism, could effectively inhibit NLRP3 inflammasome activation and suppress pyroptotic cell death. DSF prevented lysosomal cathepsin B releasing into the cytoplasm, which in turn inactivated the NLRP3 inflammasome. DSF also reduced mitochondrial-independent ROS production. More importantly, treatment with DSF showed remarkable therapeutic effects on the LPS-induced peritoneal inflammation and MSU-induced gouty inflammation. This study provides a potential pharmacological approach to treating NLRP3-driven diseases and a tool to study NLRP3 biology.
中文翻译：
双硫仑抑制NLRP3炎性体的活化，以治疗腹膜和痛风炎症。
含NOD，LRR和吡喃结构域的蛋白3（NLRP3）炎性小体在介导先天免疫系统中起着至关重要的作用。它的异常激活导致多种破坏性疾病的发展，例如急性腹膜炎，急性肝损伤，败血症，痛风等。但是，临床上没有针对NLRP3炎性小体的药物。重复使用已被证明具有良好药代动力学特性和安全性的市售药物是开发用于临床试验的新型NLRP3炎性体抑制剂的策略。在这项研究中，我们确定了双硫仑（DSF）（一种市售的酒精中毒治疗药物），可以有效抑制NLRP3炎性体激活并抑制焦细胞凋亡。DSF阻止了溶酶体组织蛋白酶B释放到细胞质中，进而使NLRP3炎性体失活。DSF还减少了线粒体非依赖性ROS的产生。更重要的是，DSF治疗对LPS引起的腹膜炎症和MSU引起的痛风炎症显示出显着的治疗作用。这项研究提供了一种治疗NLRP3驱动的疾病的潜在药理方法，也是研究NLRP3生物学的工具。
更新日期：2020-03-09
中文翻译：
双硫仑抑制NLRP3炎性体的活化，以治疗腹膜和痛风炎症。
含NOD，LRR和吡喃结构域的蛋白3（NLRP3）炎性小体在介导先天免疫系统中起着至关重要的作用。它的异常激活导致多种破坏性疾病的发展，例如急性腹膜炎，急性肝损伤，败血症，痛风等。但是，临床上没有针对NLRP3炎性小体的药物。重复使用已被证明具有良好药代动力学特性和安全性的市售药物是开发用于临床试验的新型NLRP3炎性体抑制剂的策略。在这项研究中，我们确定了双硫仑（DSF）（一种市售的酒精中毒治疗药物），可以有效抑制NLRP3炎性体激活并抑制焦细胞凋亡。DSF阻止了溶酶体组织蛋白酶B释放到细胞质中，进而使NLRP3炎性体失活。DSF还减少了线粒体非依赖性ROS的产生。更重要的是，DSF治疗对LPS引起的腹膜炎症和MSU引起的痛风炎症显示出显着的治疗作用。这项研究提供了一种治疗NLRP3驱动的疾病的潜在药理方法，也是研究NLRP3生物学的工具。
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