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Pan-HDAC inhibitor panobinostat, as a single agent or in combination with PI3K inhibitor, induces apoptosis in APL cells: An emerging approach to overcome MSC-induced resistance.
The International Journal of Biochemistry & Cell Biology ( IF 3.4 ) Pub Date : 2020-02-28 , DOI: 10.1016/j.biocel.2020.105734
Mohammad Mosleh 1 , Ava Safaroghli-Azar 1 , Davood Bashash 1
Affiliation  

The emergence of the drugs targeting epigenetic alterations has brought an optimistic outlook for cancer patients and probably put an end into the devastating effects of the disease. Given to the prominent involvement of histone deacetylase (HDAC) enzymes in the formation of neoplastic nature of acute promyelocytic leukemia (APL), this study was aimed to evaluate the suppressive effect of pan-HDAC inhibitor panobinostat on both NB4 and primary APL patients cells, either in the context of mono- or co-culture with mesenchymal stem cells (MSC). Panobinostat effectively reduced the survival of APL cells; however, as compared to NB4, the viability of primary cells was inhibited at higher concentrations. Our results also showed that although HDAC inhibition could merely block the survival signals transduced from MSC, the presence of PI3K inhibitor could robustly reinforce panobinostat cytotoxicity; suggesting that MSC-induced activation of PI3K may attenuate, at least partly, the efficacy of HDAC inhibition in APL cells. In addition, cellular and molecular investigations on NB4 revealed that not only panobinostat induced p21-mediated G1 arrest and ROS-mediated apoptosis, but also exerted a superior cytotoxicity when combined with c-Myc and autophagy inhibitors. Last but not least, we found that panobinostat combined with arsenic trioxide (ATO) prompted a synergistic effect and provided an improved therapeutic value in NB4; proposing that the abrogation of HDAC using panobinostat might be a befitting approach in APL, either as a single agent or in a combined-modal strategy.



中文翻译:

Pan-HDAC抑制剂panobinostat作为单一药物或与PI3K抑制剂组合可诱导APL细胞凋亡:克服MSC诱导的耐药性的新兴方法。

针对表观遗传学改变的药物的出现为癌症患者带来了乐观的前景,并可能终结了该疾病的毁灭性影响。鉴于组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)酶在急性早幼粒细胞白血病(APL)的肿瘤形成过程中起着重要作用,因此本研究旨在评估pan-HDAC抑制剂panobinostat对NB4和原发性APL患者细胞的抑制作用,在与间充质干细胞(MSC)进行单培养或共培养的情况下。Panobinostat有效降低APL细胞的存活率;但是,与NB4相比,高浓度时原代细胞的活力受到抑制。我们的结果还表明,尽管HDAC抑制作用只能阻止MSC转换的生存信号,PI3K抑制剂的存在可以强有力地增强panobinostat细胞毒性。提示MSC诱导的PI3K激活可能至少部分减弱APL细胞中HDAC抑制的功效。此外,对NB4的细胞和分子研究表明,不仅panobinostat诱导p21介导的G1阻滞和ROS介导的细胞凋亡,而且与c-Myc和自噬抑制剂联合使用时,还具有优越的细胞毒性。最后但并非最不重要的一点是,我们发现panobinostat与三氧化二砷(ATO)结合具有协同作用,并提高了NB4的治疗价值。提出使用panobinostat废除HDAC可能是APL中合适的方法,无论是作为单一药物还是在联合模式策略中。提示MSC诱导的PI3K激活可能至少部分减弱APL细胞中HDAC抑制的功效。此外,对NB4的细胞和分子研究表明,不仅panobinostat诱导p21介导的G1阻滞和ROS介导的细胞凋亡,而且与c-Myc和自噬抑制剂联合使用时,还具有优越的细胞毒性。最后但并非最不重要的一点是,我们发现panobinostat与三氧化二砷(ATO)结合具有协同作用,并提高了NB4的治疗价值。提出使用panobinostat废除HDAC可能是APL中合适的方法,无论是作为单一药物还是在联合模式策略中。提示MSC诱导的PI3K激活可能至少部分减弱APL细胞中HDAC抑制的功效。此外,对NB4的细胞和分子研究表明,不仅panobinostat诱导p21介导的G1阻滞和ROS介导的细胞凋亡,而且与c-Myc和自噬抑制剂联合使用时,还具有优越的细胞毒性。最后但并非最不重要的一点是,我们发现panobinostat与三氧化二砷(ATO)结合具有协同作用,并提高了NB4的治疗价值。提出使用panobinostat废除HDAC可能是APL中合适的方法,无论是作为单一药物还是在联合模式策略中。对NB4的细胞和分子研究表明,不仅panobinostat诱导p21介导的G1阻滞和ROS介导的细胞凋亡,而且与c-Myc和自噬抑制剂联合使用时,还具有优越的细胞毒性。最后但并非最不重要的一点是,我们发现panobinostat与三氧化二砷(ATO)结合具有协同作用,并提高了NB4的治疗价值。提出使用panobinostat废除HDAC可能是APL中合适的方法,无论是作为单一药物还是在联合模式策略中。对NB4的细胞和分子研究表明,不仅panobinostat诱导p21介导的G1阻滞和ROS介导的细胞凋亡,而且与c-Myc和自噬抑制剂联合使用时,还具有优越的细胞毒性。最后但并非最不重要的一点是,我们发现panobinostat与三氧化二砷(ATO)结合具有协同作用,并提高了NB4的治疗价值。提出使用panobinostat废除HDAC可能是APL中合适的方法,无论是作为单一药物还是在联合模式策略中。我们发现panobinostat与三氧化二砷(ATO)结合具有协同作用,并提高了NB4的治疗价值。提出使用panobinostat废除HDAC可能是APL中合适的方法,无论是作为单一药物还是在联合模式策略中。我们发现panobinostat与三氧化二砷(ATO)组合具有协同作用,并提高了NB4的治疗价值;提出使用panobinostat废除HDAC可能是APL中合适的方法,无论是作为单一药物还是在联合模式策略中。

更新日期:2020-02-28
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