Melanoma is an unpredictable, highly metastatic malignancy, and treatment of advanced melanoma remains challenging. Novel molecular markers based on the alterations in gene expression and the molecular pathways activated or deactivated during melanoma progression are needed for predicting the course of the disease already in primary tumors and for providing new targets for therapy. Here, we sought to identify genes whose expression in primary melanomas correlate with patient disease-specific survival using global gene expression profiling. Many of the identified potential markers of poor prognosis were associated with the epithelial-mesenchymal transition, extracellular matrix formation, and angiogenesis. We studied further the significance of one of the genes, prolyl 4-hydroxylase subunit alpha 1 (P4HA1), in melanoma progression. P4HA1 depletion in melanoma cells reduced cell adhesion, invasion, and viability in vitro. In melanoma xenograft assays, we found that P4HA1 knockdown reduced melanoma tumor invasion as well as the deposition of collagens, particularly type IV collagen, in the interstitial extracellular matrix and in the basement membranes of tumor blood vessels, leading to vessel wall rupture and hemorrhages. Further, P4HA1 knockdown reduced the secretion of collagen triple helix repeat containing 1 (CTHRC1), an important mediator of melanoma cell migration and invasion, in vitro and its deposition around tumor blood vessels in vivo. Taken together, P4HA1 is an interesting potential prognostic marker and therapeutic target in primary melanomas, influencing many aspects of melanoma tumor progression.

中文翻译：

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脯氨酰4-羟化酶亚基α1（P4HA1）是原发性黑色素瘤预后不良的生物标志物，其耗竭抑制黑色素瘤细胞侵袭并破坏肿瘤血管壁。

黑色素瘤是一种不可预测的高度转移性恶性肿瘤，晚期黑色素瘤的治疗仍然具有挑战性。需要基于基因表达的变化以及在黑色素瘤进展过程中激活或失活的分子途径的新型分子标记，以预测原发性肿瘤中已经存在的疾病进程并为治疗提供新的靶点。在这里，我们试图使用全局基因表达谱来鉴定其在原发性黑色素瘤中的表达与患者疾病特异性生存相关的基因。许多已确定的预后不良的潜在标志物与上皮-间质转化，细胞外基质形成和血管生成有关。我们进一步研究了一种基因，脯氨酰4-羟化酶亚基α1（P4HA1）在黑色素瘤进展中的意义。黑色素瘤细胞中的P4HA1消耗减少了体外细胞粘附，侵袭和生存能力。在黑色素瘤异种移植测定中，我们发现P4HA1敲低可减少黑色素瘤肿瘤的侵袭以及胶原蛋白（尤其是IV型胶原蛋白）在组织间质细胞外基质和肿瘤血管基底膜中的沉积，从而导致血管壁破裂和出血。此外，P4HA1敲低减少了胶原三螺旋重复序列1（CTHRC1）的分泌，CTHRC1是黑色素瘤细胞在体内的迁移和侵袭的重要介质，并且在体内在肿瘤血管周围沉积。两者合计，P4HA1是原发性黑色素瘤中一个有趣的潜在预后标志物和治疗靶标，可影响黑色素瘤肿瘤进展的许多方面。和体外生存力。在黑色素瘤异种移植测定中，我们发现P4HA1敲低可减少黑色素瘤肿瘤的侵袭以及胶原蛋白（尤其是IV型胶原蛋白）在组织间质细胞外基质和肿瘤血管基底膜中的沉积，从而导致血管壁破裂和出血。此外，P4HA1敲低减少了胶原蛋白三螺旋重复序列1（CTHRC1）的分泌，CTHRC1是黑色素瘤细胞在体内的迁移和侵袭的重要介质，并且在体内围绕肿瘤血管沉积。两者合计，P4HA1是原发性黑色素瘤中有趣的潜在预后标志物和治疗靶标，可影响黑色素瘤肿瘤进展的许多方面。和体外生存力。在黑色素瘤异种移植测定中，我们发现P4HA1敲低可减少黑色素瘤肿瘤的侵袭以及胶原蛋白（尤其是IV型胶原蛋白）在组织间质细胞外基质和肿瘤血管基底膜中的沉积，从而导致血管壁破裂和出血。此外，P4HA1敲低减少了胶原三螺旋重复序列1（CTHRC1）的分泌，CTHRC1是黑色素瘤细胞在体内的迁移和侵袭的重要介质，并且在体内在肿瘤血管周围沉积。两者合计，P4HA1是原发性黑色素瘤中有趣的潜在预后标志物和治疗靶标，可影响黑色素瘤肿瘤进展的许多方面。我们发现，P4HA1基因敲低可减少黑色素瘤肿瘤的侵袭以及胶原蛋白（特别是IV型胶原蛋白）在肿瘤细胞间质外基质和基底膜中的沉积，从而导致血管壁破裂和出血。此外，P4HA1敲低减少了胶原蛋白三螺旋重复序列1（CTHRC1）的分泌，CTHRC1是黑色素瘤细胞在体内的迁移和侵袭的重要介质，并且在体内围绕肿瘤血管沉积。两者合计，P4HA1是原发性黑色素瘤中一个有趣的潜在预后标志物和治疗靶标，可影响黑色素瘤肿瘤进展的许多方面。我们发现，P4HA1基因敲低可减少黑色素瘤肿瘤的侵袭以及胶原蛋白（特别是IV型胶原蛋白）在肿瘤细胞间质外基质和基底膜中的沉积，从而导致血管壁破裂和出血。此外，P4HA1敲低减少了胶原蛋白三螺旋重复序列1（CTHRC1）的分泌，CTHRC1是黑色素瘤细胞在体内的迁移和侵袭的重要介质，并且在体内围绕肿瘤血管沉积。两者合计，P4HA1是原发性黑色素瘤中一个有趣的潜在预后标志物和治疗靶标，可影响黑色素瘤肿瘤进展的许多方面。此外，P4HA1敲低减少了胶原蛋白三螺旋重复序列1（CTHRC1）的分泌，CTHRC1是黑色素瘤细胞在体内的迁移和侵袭的重要介质，并且在体内围绕肿瘤血管沉积。两者合计，P4HA1是原发性黑色素瘤中一个有趣的潜在预后标志物和治疗靶标，可影响黑色素瘤肿瘤进展的许多方面。此外，P4HA1敲低减少了胶原蛋白三螺旋重复序列1（CTHRC1）的分泌，CTHRC1是黑色素瘤细胞在体内的迁移和侵袭的重要介质，并且在体内围绕肿瘤血管沉积。两者合计，P4HA1是原发性黑色素瘤中一个有趣的潜在预后标志物和治疗靶标，可影响黑色素瘤肿瘤进展的许多方面。