Cancer stem cells play critical roles in tumor initiation, progression, and relapse. Since we previously found that GATA6 promotes the stemness in HCT-116 and HT-29 human colorectal cancer (CRC) cells, we aimed to identify the downstream mediator(s) of the stemness-stimulating effect of GATA6 herein. LRH-1 was found as a direct target of GATA6 and its upregulation promoted the stemness in both HCT-116 and HT-29 cells. Subsequently, hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) was identified as a direct target of LRH-1 and its expression level and activity were significantly elevated in the LRH-1-overexpressing clones established from the aforementioned two CRC lines. Accordingly, the expression levels of several HIF-1α targets were also markedly increased, resulting in a stronger glycolysis associated with dramatic elevations of the lactate levels in these cells. Strikingly, higher mitochondrial activities were also found in these clones which might be attributed to the increase of PGC-1α stimulated by the lactate uptaken through the upregulated MCT-1. Finally, significant increases in the self-renewal ability, intracellular radical oxygen species levels and mitochondrial mass were detected in the CD133+ /CD44+ subpopulations isolated from CRC cells regardless of their LRH-1 expression levels. Together, our results suggest a novel metabolic symbiosis between different colorectal cancer stem cell subpopulations critical for maintaining their mutual stemness.

中文翻译：

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GATA6 通过上调 LRH-1 表达产生代谢共生来增强人结肠癌细胞的干性。

癌症干细胞在肿瘤的发生、进展和复发中起着关键作用。由于我们之前发现 GATA6 促进 HCT-116 和 HT-29 人结直肠癌 (CRC) 细胞的干性，因此我们旨在确定 GATA6 干性刺激作用的下游介质。LRH-1 被发现是 GATA6 的直接靶标，其上调促进了 HCT-116 和 HT-29 细胞的干性。随后，缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 被确定为 LRH-1 的直接靶标，其表达水平和活性在从上述两个 CRC 系建立的 LRH-1 过表达克隆中显着升高。因此，几个 HIF-1α 靶标的表达水平也显着增加，导致与这些细胞中乳酸水平显着升高相关的更强的糖酵解。引人注目的是，在这些克隆中也发现了更高的线粒体活性，这可能归因于通过上调的 MCT-1 摄取的乳酸刺激 PGC-1α 的增加。最后，在从 CRC 细胞分离的 CD133+/CD44+ 亚群中检测到自我更新能力、细胞内自由基氧水平和线粒体质量的显着增加，而不管其 LRH-1 表达水平如何。总之，我们的结果表明，不同结直肠癌干细胞亚群之间存在一种新的代谢共生关系，这对于维持它们的相互干细胞性至关重要。在这些克隆中也发现了更高的线粒体活性，这可能归因于通过上调的 MCT-1 摄取的乳酸刺激 PGC-1α 的增加。最后，在从 CRC 细胞分离的 CD133+/CD44+ 亚群中检测到自我更新能力、细胞内自由基氧水平和线粒体质量的显着增加，而不管其 LRH-1 表达水平如何。总之，我们的结果表明，不同结直肠癌干细胞亚群之间存在一种新的代谢共生关系，这对于维持它们的相互干细胞性至关重要。在这些克隆中也发现了更高的线粒体活性，这可能归因于通过上调的 MCT-1 摄取的乳酸刺激 PGC-1α 的增加。最后，在从 CRC 细胞分离的 CD133+/CD44+ 亚群中检测到自我更新能力、细胞内自由基氧水平和线粒体质量的显着增加，而不管其 LRH-1 表达水平如何。总之，我们的结果表明，不同结直肠癌干细胞亚群之间存在一种新的代谢共生关系，这对于维持它们的相互干细胞性至关重要。在从 CRC 细胞分离的 CD133+ /CD44+ 亚群中检测到细胞内自由基氧水平和线粒体质量，而不管它们的 LRH-1 表达水平如何。总之，我们的结果表明，不同结直肠癌干细胞亚群之间存在一种新的代谢共生关系，这对于维持它们的相互干细胞性至关重要。在从 CRC 细胞分离的 CD133+ /CD44+ 亚群中检测到细胞内自由基氧水平和线粒体质量，而不管它们的 LRH-1 表达水平如何。总之，我们的结果表明，不同结直肠癌干细胞亚群之间存在一种新的代谢共生关系，这对于维持它们的相互干性至关重要。