MDM2 and MDMX, negative regulators of the tumor suppressor p53, can work separately and as a heteromeric complex to restrain p53's functions. MDM2 also has pro-oncogenic roles in cells, tissues, and animals that are independent of p53. There is less information available about p53-independent roles of MDMX or the MDM2-MDMX complex. We found that MDM2 and MDMX facilitate ferroptosis in cells with or without p53. Using small molecules, RNA interference reagents, and mutant forms of MDMX, we found that MDM2 and MDMX, likely working in part as a complex, normally facilitate ferroptotic death. We observed that MDM2 and MDMX alter the lipid profile of cells to favor ferroptosis. Inhibition of MDM2 or MDMX leads to increased levels of FSP1 protein and a consequent increase in the levels of coenzyme Q10, an endogenous lipophilic antioxidant. This suggests that MDM2 and MDMX normally prevent cells from mounting an adequate defense against lipid peroxidation and thereby promote ferroptosis. Moreover, we found that PPARα activity is essential for MDM2 and MDMX to promote ferroptosis, suggesting that the MDM2-MDMX complex regulates lipids through altering PPARα activity. These findings reveal the complexity of cellular responses to MDM2 and MDMX and suggest that MDM2-MDMX inhibition might be useful for preventing degenerative diseases involving ferroptosis. Furthermore, they suggest that MDM2/MDMX amplification may predict sensitivity of some cancers to ferroptosis inducers.

中文翻译：

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MDM2 和 MDMX 通过 PPARα 介导的脂质重塑促进铁死亡。

MDM2 和 MDMX 是肿瘤抑制因子 p53 的负调节因子，它们可以单独发挥作用，也可以作为异聚复合物发挥作用以抑制 p53 的功能。MDM2 在细胞、组织和动物中也具有独立于 p53 的促癌作用。关于 MDMX 或 MDM2-MDMX 复合体的 p53 独立角色的可用信息较少。我们发现 MDM2 和 MDMX 在有或没有 p53 的细胞中促进铁死亡。使用小分子、RNA 干扰试剂和 MDMX 的突变形式，我们发现 MDM2 和 MDMX 可能部分作为复合物起作用，通常会促进铁死亡。我们观察到 MDM2 和 MDMX 改变细胞的脂质分布以促进铁死亡。MDM2 或 MDMX 的抑制会导致 FSP1 蛋白水平升高，从而导致辅酶 Q10（一种内源性亲脂性抗氧化剂）水平升高。这表明 MDM2 和 MDMX 通常会阻止细胞对脂质过氧化进行充分的防御，从而促进铁死亡。此外，我们发现 PPARα 活性对于 MDM2 和 MDMX 促进铁死亡至关重要，这表明 MDM2-MDMX 复合物通过改变 PPARα 活性来调节脂质。这些发现揭示了细胞对 MDM2 和 MDMX 反应的复杂性，并表明抑制 MDM2-MDMX 可能有助于预防涉及铁死亡的退行性疾病。此外，他们认为 MDM2/MDMX 扩增可以预测某些癌症对铁死亡诱导剂的敏感性。我们发现 PPARα 活性对于 MDM2 和 MDMX 促进铁死亡至关重要，表明 MDM2-MDMX 复合物通过改变 PPARα 活性来调节脂质。这些发现揭示了细胞对 MDM2 和 MDMX 反应的复杂性，并表明抑制 MDM2-MDMX 可能有助于预防涉及铁死亡的退行性疾病。此外，他们认为 MDM2/MDMX 扩增可以预测某些癌症对铁死亡诱导剂的敏感性。我们发现 PPARα 活性对于 MDM2 和 MDMX 促进铁死亡至关重要，表明 MDM2-MDMX 复合物通过改变 PPARα 活性来调节脂质。这些发现揭示了细胞对 MDM2 和 MDMX 反应的复杂性，并表明抑制 MDM2-MDMX 可能有助于预防涉及铁死亡的退行性疾病。此外，他们认为 MDM2/MDMX 扩增可以预测某些癌症对铁死亡诱导剂的敏感性。