The human dopamine transporter (hDAT) participates in dopamine homeostasis by clearing dopamine from the extracellular space using secondary active transport. Dysregulation of hDAT has been reported to be associated with different neuropsychiatric disorders. Dopamine transporter deficiency syndrome (DTDS) is a complex disease caused by defects in dopamine uptake within the synaptic cleft and patients manifest parkinsonian features. The extracellular loops are crucial for DAT activity and defects in these regions disturb dopamine transport. In the present study, a 3.5‐year‐old female in a consanguineous Iranian family with an initial diagnosis of gait imbalance and speech delay has been identified. We utilized whole‐exome sequencing (WES) to identify the possible genetic defect(s). WES identified a novel homozygous in‐frame indel variant, c.1139_1150del; p.(Gly380_Lys384delinsGlu), in the SLC6A3 gene (NM_001044.4), as the most likely disease‐susceptibility variant. This variant is located in extracellular loop 4 (EL4) of the DAT protein. Our study highlights the role of extracellular loops and shows the EL4 of hDAT as a critical region for the protein activity. The identified variant in the EL4 region of DAT is predicted to compromise DAT function and may lead to DTDS in this case. However, complementary studies are required to confirm.

中文翻译：

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SCL6A3 的纯合框内变异导致近亲家族中的多巴胺转运蛋白缺乏综合征

人类多巴胺转运蛋白 (hDAT) 通过使用二次主动转运从细胞外空间清除多巴胺来参与多巴胺稳态。据报道，hDAT 的失调与不同的神经精神疾病有关。多巴胺转运蛋白缺乏综合征 (DTDS) 是一种复杂的疾病，由突触间隙内多巴胺摄取缺陷引起，患者表现出帕金森病特征。细胞外环对 DAT 活性至关重要，这些区域的缺陷会干扰多巴胺转运。在本研究中，一名 3.5 岁女性来自伊朗近亲家庭，初步诊断为步态不平衡和言语迟缓。我们利用全外显子组测序（WES）来识别可能的遗传缺陷。WES 鉴定了一种新的纯合框内插入缺失变体 c。1139_1150del; p.(Gly380_Lys384delinsGlu)，在 SLC6A3 基因 (NM_001044.4) 中，作为最可能的疾病易感性变异。该变体位于 DAT 蛋白的细胞外环 4 (EL4) 中。我们的研究强调了细胞外环的作用，并表明 hDAT 的 EL4 是蛋白质活性的关键区域。预计 DAT EL4 区域中已识别的变异会损害 DAT 功能，并可能在这种情况下导致 DTDS。但是，还需要补充研究来证实。预计 DAT EL4 区域中已识别的变异会损害 DAT 功能，并可能在这种情况下导致 DTDS。但是，还需要补充研究来证实。预计 DAT EL4 区域中已识别的变异会损害 DAT 功能，并可能在这种情况下导致 DTDS。但是，还需要补充研究来证实。