Hypercholesterolemia is a strong predictor of cardiovascular diseases. The 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase gene (Hmgcr) coding for the rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway is a crucial regulator of plasma cholesterol levels. However, the posttranscriptional regulation of Hmgcr remains poorly understood. The main objective of this study was to explore the role of microRNAs (miRNAs) in the regulation of Hmgcr expression. Systematic in silico predictions and experimental analyses reveal that miRNA 27a (miR-27a) specifically interacts with the Hmgcr 3' untranslated region in murine and human hepatocytes. Moreover, our data show that Hmgcr expression is inversely correlated with miR-27a levels in various cultured cell lines and in human and rodent tissues. Actinomycin D chase assays and relevant experiments demonstrate that miR-27a regulates Hmgcr by translational attenuation followed by mRNA degradation. Early growth response 1 (Egr1) regulates miR-27a expression under basal and cholesterol-modulated conditions. miR-27a augmentation via tail vein injection of miR-27a mimic in high-cholesterol-diet-fed Apoe -/- mice shows downregulation of hepatic Hmgcr and plasma cholesterol levels. Pathway and gene expression analyses show that miR-27a also targets several other genes (apart from Hmgcr) in the cholesterol biosynthesis pathway. Taken together, miR-27a emerges as a key regulator of cholesterol biosynthesis and has therapeutic potential for the clinical management of hypercholesterolemia.

中文翻译：

---

MicroRNA 27a是胆固醇生物合成的关键调节剂。

高胆固醇血症是心血管疾病的重要预测指标。编码胆固醇生物合成途径中限速酶的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶基因（Hmgcr）是血浆胆固醇水平的重要调节剂。但是，对Hmgcr的转录后调控仍然知之甚少。这项研究的主要目的是探索microRNA（miRNA）在调控Hmgcr表达中的作用。系统的计算机模拟预测和实验分析表明，miRNA 27a（miR-27a）与鼠和人肝细胞中的Hmgcr 3'非翻译区特异性相互作用。此外，我们的数据表明，Hmgcr的表达与miR-27a在多种培养细胞系以及人和啮齿动物组织中的含量呈负相关。放线菌素D追逐测定法和相关实验表明，miR-27a通过翻译减弱然后mRNA降解来调节Hmgcr。早期生长反应1（Egr1）在基础和胆固醇调节条件下调节miR-27a表达。通过高胆固醇饮食喂养的Apoe-/-小鼠尾静脉注射miR-27a模拟物而增加的miR-27a显示出肝脏Hmgcr和血浆胆固醇水平的下调。途径和基因表达分析表明，miR-27a还靶向胆固醇生物合成途径中的其他几个基因（除Hmgcr以外）。两者合计，miR-27a成为胆固醇生物合成的关键调节剂，对高胆固醇血症的临床管理具有治疗潜力。早期生长反应1（Egr1）在基础和胆固醇调节条件下调节miR-27a表达。通过高胆固醇饮食喂养的Apoe-/-小鼠尾静脉注射miR-27a模拟物而增加的miR-27a显示出肝脏Hmgcr和血浆胆固醇水平的下调。途径和基因表达分析表明，miR-27a还靶向胆固醇生物合成途径中的其他几个基因（除Hmgcr以外）。两者合计，miR-27a成为胆固醇生物合成的关键调节剂，对高胆固醇血症的临床管理具有治疗潜力。早期生长反应1（Egr1）在基础和胆固醇调节条件下调节miR-27a表达。通过高胆固醇饮食喂养的Apoe-/-小鼠尾静脉注射miR-27a模拟物而增加的miR-27a显示出肝脏Hmgcr和血浆胆固醇水平的下调。途径和基因表达分析表明，miR-27a还靶向胆固醇生物合成途径中的其他几个基因（除Hmgcr外）。两者合计，miR-27a成为胆固醇生物合成的关键调节剂，对高胆固醇血症的临床管理具有治疗潜力。通过高胆固醇饮食喂养的Apoe-/-小鼠尾静脉注射miR-27a模拟物增加miR-27a显示出肝脏Hmgcr和血浆胆固醇水平的下调。途径和基因表达分析表明，miR-27a还靶向胆固醇生物合成途径中的其他几个基因（除Hmgcr以外）。两者合计，miR-27a成为胆固醇生物合成的关键调节剂，对高胆固醇血症的临床管理具有治疗潜力。通过高胆固醇饮食喂养的Apoe-/-小鼠尾静脉注射miR-27a模拟物而增加的miR-27a显示出肝脏Hmgcr和血浆胆固醇水平的下调。途径和基因表达分析表明，miR-27a还靶向胆固醇生物合成途径中的其他几个基因（除Hmgcr以外）。两者合计，miR-27a成为胆固醇生物合成的关键调节剂，对高胆固醇血症的临床管理具有治疗潜力。