The pulmonary hypoplasia and anasarca syndrome (PHA) is a congenital lethal disorder, which until now has been reported in cattle and sheep. PHA is characterized by extensive subcutaneous fetal edema combined with hypoplasia or aplasia of the lungs and dysplasia of the lymphatic system. PHA is assumed to be of genetic etiology. This study presents the occurrence of PHA in two different cattle breeds and their genetic causation. Two PHA cases from one sire were observed in Slovenian Cika cattle. Under the assumption of monogenic inheritance, genome-wide homozygosity mapping scaled down the critical regions to 3% of the bovine genome including a 43.6 Mb-sized segment on chromosome 6. Whole-genome sequencing of one case, variant filtering against controls and genotyping of a larger cohort of Cika cattle led to the detection of a likely pathogenic protein-changing variant perfectly associated with the disease: a missense variant on chromosome 6 in ADAMTS3 (NM_001192797.1: c.1222C>T), which affects an evolutionary conserved residue (NP_001179726.1: p.(His408Tyr)). A single PHA case was found in Danish Holstein cattle and was whole-genome sequenced along with its parents. However, as there was no plausible private protein-changing variant, mining for structural variation revealed a likely pathogenic trisomy of the entire chromosome 20. The identified ADAMTS3 associated missense variant and the trisomy 20 are two different genetic causes, which shows a compelling genetic heterogeneity for bovine PHA.

中文翻译：

---

在牛肺发育不全和阿纳萨卡综合征中鉴定大小基因组候选变体。

肺发育不全和阿纳萨卡综合症（PHA）是一种先天性致死性疾病，迄今为止，牛和羊都有报道。PHA的特征是广泛的皮下胎儿水肿，并伴有肺发育不全或发育不全以及淋巴系统发育不良。PHA被认为具有遗传病因。这项研究介绍了两种不同的牛品种中PHA的发生及其遗传原因。在斯洛文尼亚Cika牛中观察到来自一个父亲的两个PHA病例。在单基因遗传的假设下，全基因组范围的纯合性作图将关键区域的比例缩小到了牛基因组的3％，其中包括6号染色体上的43.6 Mb大小的片段，一种情况下的全基因组测序，针对对照的较大变体过滤和较大种群的Cika牛的基因分型导致检测到与疾病完美相关的可能的致病性蛋白质变化变体：ADAMTS3中6号染色体上的错义变体（NM_001192797.1：c.1222C> T） ，其影响进化保守残基（NP_001179726.1：p。（His408Tyr））。在丹麦的荷斯坦牛身上发现了一个PHA病例，并与其父母一起进行了全基因组测序。但是，由于没有可能的私有蛋白质变化变体，对结构变异的挖掘揭示了整个20号染色体可能的致病性三体性。鉴定出的ADAMTS3相关的错义变体和20三体性是两个不同的遗传原因，这表明了令人信服的遗传异质性用于牛PHA。在ADAMTS3中第6号染色体上的错义变体（NM_001192797.1：c.1222C> T），其影响进化保守的残基（NP_001179726.1：p。（His408Tyr））。在丹麦的荷斯坦牛身上发现了一个PHA病例，并与其父母一起进行了全基因组测序。但是，由于没有可能的私有蛋白质变化变体，对结构变异的挖掘揭示了整个20号染色体可能的致病性三体性。鉴定出的ADAMTS3相关的错义变体和20三体性是两个不同的遗传原因，这表明了令人信服的遗传异质性用于牛PHA。在ADAMTS3中第6号染色体上的错义变体（NM_001192797.1：c.1222C> T），其影响进化保守的残基（NP_001179726.1：p。（His408Tyr））。在丹麦的荷斯坦牛身上发现了一个PHA病例，并与其父母一起进行了全基因组测序。但是，由于没有可能的私有蛋白改变变体，对结构变异的挖掘揭示了整个20号染色体可能的致病性三体性。鉴定出的ADAMTS3相关的错义变体和20三体性是两个不同的遗传原因，显示出令人信服的遗传异质性用于牛PHA。在丹麦的荷斯坦牛身上发现了一个PHA病例，并对其父母进行了全基因组测序。但是，由于没有可能的私有蛋白质变化变体，对结构变异的挖掘揭示了整个20号染色体可能的致病性三体性。鉴定出的ADAMTS3相关的错义变体和20三体性是两个不同的遗传原因，这表明了令人信服的遗传异质性用于牛PHA。在丹麦的荷斯坦牛身上发现了一个PHA病例，并与其父母一起进行了全基因组测序。但是，由于没有可能的私有蛋白质变化变体，对结构变异的挖掘揭示了整个20号染色体可能的致病性三体性。鉴定出的ADAMTS3相关的错义变体和20三体性是两个不同的遗传原因，这表明了令人信服的遗传异质性用于牛PHA。