Binding of HIV-1 capsid (CA) to cleavage and polyadenylation specificity factor 6 (CPSF6) is hypothesized to provide a significant fitness advantage to in vivo viral replication, explaining why CA-CPSF6 interactions are strictly conserved in primate lentiviruses. We recently identified a Q4R mutation in CA after propagation of an interferon (IFN)-β-hypersensitive CA mutant, RGDA/Q112D (H87R, A88G, P90D, P93A and Q112D) virus, in IFN-β-treated cells. The Q4R substitution conferred significant IFN-β resistance to the RGDA/Q112D virus by affecting several properties of the virus, including the sensitivity to myxovirus resistance protein B (MxB), the kinetics of reverse transcription, and the initiation of uncoating. Notably, the Q4R substitution restored the CPSF6 interaction of the RGDA/Q112D virus. To better understand how the Q4R substitution modulated the CA-CPSF6 interaction, we generated a series of CA mutants harboring substitutions at the 4th and 112th residues. In contrast to the effect in the RGDA/Q112D background, the Q4R substitution diminished CA-CPSF6 interaction in an otherwise wild-type virus. Our genetic and structural analyses revealed that while either the Q4R or Q112D substitution impaired CA-CPSF6 interaction, the combination of these substitutions restored this interaction. These results suggest that the 4th and 112th residues in HIV-1 CA cooperatively modulate CA-CPSF6 interactions, further highlighting the tremendous levels of plasticity in primate lentivirus CA, which is one of the barriers to antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals.

中文翻译：

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病毒衣壳的第4和第112残基协同调节HIV-1的衣壳-CPSF6相互作用。

假设HIV-1衣壳（CA）与裂解和聚腺苷酸特异性因子6（CPSF6）结合可为体内提供显着的适应性优势病毒复制，解释了为什么CA-CPSF6相互作用在灵长类慢病毒中严格保守。我们最近在干扰素（β）处理的细胞中，在干扰素（IFN）-β-超敏CA突变体RGDA / Q112D（H87R，A88G，P90D，P93A和Q112D）病毒繁殖后，在CA中鉴定出Q4R突变。Q4R取代通过影响RGDA / Q112D病毒的几种特性，包括对粘液病毒抗性蛋白B（MxB）的敏感性，逆转录动力学和脱膜的启动，赋予了对RGDA / Q112D病毒显着的IFN-β抗性。值得注意的是，Q4R取代恢复了RGDA / Q112D病毒的CPSF6相互作用。为了更好地了解Q4R取代是如何调节CA-CPSF6相互作用的，我们生成了一系列CA突变体，它们在第4个和第112个残基处具有取代。与在RGDA / Q112D背景中产生的作用相反，在野生型病毒中，Q4R替代作用减少了CA-CPSF6的相互作用。我们的遗传和结构分析表明，尽管Q4R或Q112D取代均损害了CA-CPSF6相互作用，但这些取代的组合恢复了这种相互作用。这些结果表明，HIV-1 CA的第4和112位残基协同调节CA-CPSF6相互作用，进一步突显了灵长类慢病毒CA的可塑性水平高，这是HIV-1感染者抗逆转录病毒疗法的障碍之一。这些替代的组合恢复了这种相互作用。这些结果表明，HIV-1 CA的第4和112位残基协同调节CA-CPSF6相互作用，进一步突显了灵长类慢病毒CA的可塑性水平高，这是HIV-1感染者抗逆转录病毒疗法的障碍之一。这些替代的组合恢复了这种相互作用。这些结果表明，HIV-1 CA的第4和112位残基协同调节CA-CPSF6相互作用，进一步突显了灵长类慢病毒CA的可塑性水平高，这是HIV-1感染者抗逆转录病毒疗法的障碍之一。