Zika virus (ZIKV) infection in the human central nervous system (CNS) causes Guillain-Barre syndrome, cerebellum deformity, and other diseases. Astrocytes are immune response cells in the CNS and an important component of the blood-brain barrier. Consequently, any damage to astrocytes facilitates the spread of ZIKV in the CNS. Connective tissue growth factor/Nephroblastoma overexpressed gene family 1 (CCN1), an important inflammatory factor secreted by astrocytes, is reported to regulate innate immunity and viral infection. However, the mechanism by which astrocyte viral infection affects CCN1 expression remains undefined. In this study, we demonstrate that ZIKV infection up-regulates CCN1 expression in astrocytes, thus promoting intracellular viral replication. Other studies revealed that the cAMP response element (CRE) in the CCN1 promoter is activated by the ZIKV NS3 protein. The cAMP-responsive element-binding protein (CREB), a transacting factor of the CRE, is also activated by NS3 or ZIKV. Furthermore,a specific inhibitor of CREB, i.e. SGC-CBP30, reduced ZIKV-induced CCN1 up-regulation and ZIKV replication. Moreover, co-immunoprecipitation, overexpression, and knockdown studies confirmed that the interaction between NS3 and the regulatory domain of CaMKIIα could activate the CREB pathway, thus resulting in the up-regulation of CCN1 expression and enhancement of virus replication. In conclusion, the findings of our investigations on the NS3-CaMKIIα-CREB-CCN1 pathway provide a foundation for understanding the infection mechanism of ZIKV in the CNS.

中文翻译：

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寨卡病毒通过星形胶质细胞中的CaMKIIα-CREB途径促进CCN1表达。

人中枢神经系统（CNS）中的寨卡病毒（ZIKV）感染会导致格林-巴利综合征，小脑畸形和其他疾病。星形胶质细胞是中枢神经系统中的免疫反应细胞，是血脑屏障的重要组成部分。因此，对星形胶质细胞的任何损害都会促进ZIKV在CNS中的扩散。据报道，结缔组织生长因子/肾母细胞瘤过度表达的基因家族1（CCN1）是星形胶质细胞分泌的重要炎症因子，可调节先天免疫和病毒感染。但是，星形胶质细胞病毒感染影响CCN1表达的机制仍然不确定。在这项研究中，我们证明ZIKV感染上调星形胶质细胞中CCN1的表达，从而促进细胞内病毒复制。其他研究表明，ZCNV NS3蛋白激活CCN1启动子中的cAMP反应元件（CRE）。cAMP反应元件结合蛋白（CREB）是CRE的一种交易因子，也被NS3或ZIKV激活。此外，CREB的一种特定抑制剂，即SGC-CBP30，减少了ZIKV诱导的CCN1上调和ZIKV复制。此外，共同免疫沉淀，过度表达和敲除研究证实，NS3和CaMKIIα调控域之间的相互作用可以激活CREB途径，从而导致CCN1表达的上调和病毒复制的增强。总之，我们对NS3-CaMKIIα-CREB-CCN1途径的研究结果为了解ZIKV在中枢神经系统中的感染机制提供了基础。cAMP反应元件结合蛋白（CREB）是CRE的一种交易因子，也被NS3或ZIKV激活。此外，CREB的一种特定抑制剂，即SGC-CBP30，减少了ZIKV诱导的CCN1上调和ZIKV复制。此外，共同免疫沉淀，过表达和敲低研究证实，NS3和CaMKIIα调控域之间的相互作用可以激活CREB途径，从而导致CCN1表达的上调和病毒复制的增强。总之，我们对NS3-CaMKIIα-CREB-CCN1途径的研究结果为了解ZIKV在中枢神经系统中的感染机制提供了基础。cAMP反应元件结合蛋白（CREB）是CRE的一种交易因子，也被NS3或ZIKV激活。此外，CREB的一种特定抑制剂，即SGC-CBP30，减少了ZIKV诱导的CCN1上调和ZIKV复制。此外，共同免疫沉淀，过度表达和敲除研究证实，NS3和CaMKIIα调控域之间的相互作用可以激活CREB途径，从而导致CCN1表达的上调和病毒复制的增强。总之，我们对NS3-CaMKIIα-CREB-CCN1途径的研究结果为了解ZIKV在中枢神经系统中的感染机制提供了基础。减少ZIKV诱导的CCN1上调和ZIKV复制。此外，共同免疫沉淀，过表达和敲低研究证实，NS3和CaMKIIα调控域之间的相互作用可以激活CREB途径，从而导致CCN1表达的上调和病毒复制的增强。总之，我们对NS3-CaMKIIα-CREB-CCN1途径的研究结果为了解ZIKV在中枢神经系统中的感染机制提供了基础。减少ZIKV诱导的CCN1上调和ZIKV复制。此外，共同免疫沉淀，过度表达和敲除研究证实，NS3和CaMKIIα调控域之间的相互作用可以激活CREB途径，从而导致CCN1表达的上调和病毒复制的增强。总之，我们对NS3-CaMKIIα-CREB-CCN1途径的研究结果为了解ZIKV在中枢神经系统中的感染机制提供了基础。