Huntington disease is an autosomal dominant, neurodegenerative disease without clearly identified biomarkers for when motor-onset occurs. Current standards to determine motor-onset rely on a clinician's subjective judgment that a patient's extrapyramidal signs are unequivocally associated with Huntington disease. This subjectivity can lead to error which could be overcome using an objective, data-driven metric that determines motor-onset. Recent studies of motor-sign decline-the longitudinal degeneration of motor-ability in patients-have revealed that motor-onset is closely related to an inflection point in its longitudinal trajectory. We propose a nonlinear location-shift marker model that captures this motor-sign decline and assesses how its inflection point is linked to other markers of Huntington disease progression. We propose two estimating procedures to estimate this model and its inflection point: one is a parametric method using nonlinear mixed effects model and the other one is a multi-stage nonparametric approach, which we developed. In an empirical study, the parametric approach was sensitive to correct specification of the mean structure of the longitudinal data. In contrast, our multi-stage nonparametric procedure consistently produced unbiased estimates regardless of the true mean structure. Applying our multi-stage nonparametric estimator to Neurobiological Predictors of Huntington Disease, a large observational study of Huntington disease, leads to earlier prediction of motor-onset compared to the clinician's subjective judgment.

中文翻译：

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根据错误测量的标记物的变化点估计疾病发作。

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，没有明确识别的生物标志物来判断何时发生运动。目前确定运动发作的标准依赖于临床医生的主观判断，即患者的锥体外系体征与亨廷顿病明确相关。这种主观性可能导致错误，可以使用确定电机启动的客观、数据驱动的指标来克服。最近对运动体征下降（患者运动能力的纵向退化）的研究表明，运动开始与其纵向轨迹中的拐点密切相关。我们提出了一种非线性位置偏移标记模型，可以捕获这种运动信号下降并评估其拐点如何与亨廷顿病进展的其他标记相关联。我们提出了两种估计程序来估计该模型及其拐点：一种是使用非线性混合效应模型的参数方法，另一种是我们开发的多阶段非参数方法。在实证研究中，参数方法对纵向数据平均结构的正确规范很敏感。相比之下，无论真正的平均结构如何，我们的多阶段非参数程序始终产生无偏估计。将我们的多阶段非参数估计器应用于亨廷顿病的神经生物学预测因子，这是一项对亨廷顿病的大型观察性研究，与临床医生的主观判断相比，可以更早地预测运动发作。一种是使用非线性混合效应模型的参数方法，另一种是我们开发的多阶段非参数方法。在实证研究中，参数方法对纵向数据平均结构的正确规范很敏感。相比之下，无论真正的平均结构如何，我们的多阶段非参数程序始终产生无偏估计。将我们的多阶段非参数估计器应用于亨廷顿病的神经生物学预测因子，这是一项对亨廷顿病的大型观察性研究，与临床医生的主观判断相比，可以更早地预测运动发作。一种是使用非线性混合效应模型的参数方法，另一种是我们开发的多阶段非参数方法。在实证研究中，参数方法对纵向数据平均结构的正确规范很敏感。相比之下，无论真正的平均结构如何，我们的多阶段非参数程序始终产生无偏估计。将我们的多阶段非参数估计器应用于亨廷顿病的神经生物学预测因子，这是一项对亨廷顿病的大型观察性研究，与临床医生的主观判断相比，可以更早地预测运动发作。参数化方法对纵向数据平均结构的正确规范很敏感。相比之下，无论真正的平均结构如何，我们的多阶段非参数程序始终产生无偏估计。将我们的多阶段非参数估计器应用于亨廷顿病的神经生物学预测因子，这是一项对亨廷顿病的大型观察性研究，与临床医生的主观判断相比，可以更早地预测运动发作。参数化方法对纵向数据平均结构的正确规范很敏感。相比之下，无论真正的平均结构如何，我们的多阶段非参数程序始终产生无偏估计。将我们的多阶段非参数估计器应用于亨廷顿病的神经生物学预测因子，这是一项对亨廷顿病的大型观察性研究，与临床医生的主观判断相比，可以更早地预测运动发作。