Recently, four SCN5A mutations have been associated with Multifocal Ectopic Purkinje-related Premature Contractions (MEPPC), a rare cardiac syndrome combining polymorphic ventricular arrhythmia with dilated cardiomyopathy (DCM). Here, we identified a novel heterozygous mutation in SCN5A (c.611C>A, pAla204Glu) in a young woman presenting with polymorphic premature ventricular contractions (PVCs) and DCM. After failure of antiarrhythmic drugs and an attempt of radiofrequency catheter ablation showing three exit-sites of PVCs, all with presystolic Purkinje potentials, a treatment by hydroquinidine was tried, leading to an immediate and spectacular disappearance of all PVCs and normalization of cardiac function. Electrophysiological studies showed that Nav 1.5-A204E mutant channels exhibited a significant leftward shift of 8 mV of the activation curve, leading to a larger hyperpolarized window current when compared to wild-type. Action potential modeling using Purkinje fiber and ventricular cell models predicted an arrhythmogenic effect predominant in Purkinje fibers for the A204E mutation. Comparison with other MEPPC-associated Nav 1.5 mutations revealed a common electrophysiological pattern of abnormal voltage-dependence of activation leading to a larger hyperpolarized window current as a shared biophysical mechanism of this syndrome. These features of the mutant sodium channels are likely to be responsible for the hyperexcitability of the fascicular-Purkinje system observed in patients with MEPPC.

中文翻译：

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SCN5A中的新型功能获得性突变负责多灶性异位浦肯野相关早搏。

最近，四个SCN5A突变与多灶性异位浦肯野相关性早搏（MEPPC）相关，这是一种罕见的心脏综合征，将多形性室性心律失常与扩张型心肌病（DCM）结合在一起。在这里，我们发现了一名年轻女性，表现出多态性室性早搏（PVC）和DCM，在SCN5A（c.611C> A，pAla204Glu）中出现了一个新的杂合突变。抗心律失常药物失败并尝试进行射频导管消融后显示出PVC的三个出口部位，均具有收缩前浦肯野电位，然后尝试使用氢奎尼丁进行治疗，导致所有PVC立即消失并引起心脏功能正常化。电生理研究表明Nav 1。5-A204E突变型通道的激活曲线向左移动了8 mV，与野生型相比，导致更大的超极化窗口电流。使用Purkinje纤维和心室细胞模型进行的动作电位建模预测了在Purkinje纤维中对于A204E突变起主要的心律失常作用。与其他与MEPPC相关的Nav 1.5突变的比较显示，激活的异常电压依赖性具有常见的电生理模式，从而导致更大的超极化窗电流，作为该综合征的共同生物物理机制。突变的钠通道的这些特征可能与在MEPPC患者中观察到的束状-Purkinje系统的过度兴奋有关。使用Purkinje纤维和心室细胞模型进行的动作电位建模预测了在Purkinje纤维中对于A204E突变起主要的心律失常作用。与其他与MEPPC相关的Nav 1.5突变的比较显示，激活的异常电压依赖性具有常见的电生理模式，从而导致更大的超极化窗电流，作为该综合征的共同生物物理机制。突变的钠通道的这些特征可能与在MEPPC患者中观察到的束状-Purkinje系统的过度兴奋有关。使用Purkinje纤维和心室细胞模型进行的动作电位建模预测了在Purkinje纤维中对于A204E突变起主要的心律失常作用。与其他与MEPPC相关的Nav 1.5突变的比较显示，激活的异常电压依赖性具有常见的电生理模式，从而导致更大的超极化窗电流，作为该综合征的共同生物物理机制。突变的钠通道的这些特征可能与在MEPPC患者中观察到的束状-Purkinje系统的过度兴奋有关。5个突变揭示了异常激活电压依赖性的常见电生理模式，从而导致更大的超极化窗电流，这是该综合征的共同生物物理机制。突变的钠通道的这些特征可能与在MEPPC患者中观察到的束状-Purkinje系统的过度兴奋有关。5个突变揭示了异常激活电压依赖性的常见电生理模式，从而导致更大的超极化窗电流，这是该综合征的共同生物物理机制。突变的钠通道的这些特征可能与在MEPPC患者中观察到的束状-Purkinje系统的过度兴奋有关。