Amyloid precursor protein (APP), the precursor of amyloid beta peptide, plays a central role in Alzheimer's disease (AD), a pathology characterized by memory decline and synaptic loss upon aging. Understanding the physiological role of APP is fundamental in deciphering the progression of AD, and several studies suggest a synaptic function via protein-protein interactions. Nevertheless, it remains unclear whether and how these interactions contribute to memory. In Drosophila, we previously showed that APP-like (APPL), the fly APP homolog, is required for aversive associative memory in the olfactory memory center, the mushroom body (MB). In the present study, we show that APPL is required for appetitive long-term memory (LTM), another form of associative memory, in a specific neuronal subpopulation of the MB, the α'/β' Kenyon cells. Using a biochemical approach, we identify the synaptic MAGUK (membrane-associated guanylate kinase) proteins X11, CASK, Dlgh2 and Dlgh4 as interactants of the APP intracellular domain (AICD). Next, we show that the Drosophila homologs CASK and Dlg are also required for appetitive LTM in the α'/β' neurons. Finally, using a double RNAi approach, we demonstrate that genetic interactions between APPL and CASK, as well as between APPL and Dlg, are critical for appetitive LTM. In summary, our results suggest that APPL contributes to associative long-term memory through its interactions with the main synaptic scaffolding proteins CASK and Dlg. This function should be conserved across species.

中文翻译：

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淀粉样前体蛋白样 (APPL) 和 MAGUK 支架蛋白之间的相互作用有助于黑腹果蝇的食欲长期记忆。

淀粉样前体蛋白 (APP) 是淀粉样 β 肽的前体，在阿尔茨海默病 (AD) 中起着核心作用，阿尔茨海默病 (AD) 是一种以衰老时记忆力下降和突触丧失为特征的病理学。了解 APP 的生理作用是解读 AD 进展的基础，几项研究表明通过蛋白质-蛋白质相互作用具有突触功能。然而，目前尚不清楚这些相互作用是否以及如何促进记忆。在果蝇中，我们之前表明，在嗅觉记忆中心蘑菇体 (MB) 的厌恶联想记忆中需要类 APP (APPL)，即苍蝇 APP 同源物。在本研究中，我们表明，在 MB 的特定神经元亚群 α'/β' Kenyon 细胞中，食欲长期记忆 (LTM)（另一种形式的联想记忆）需要 APPL。我们使用生化方法将突触 MAGUK（膜相关鸟苷酸激酶）蛋白 X11、CASK、Dlgh2 和 Dlgh4 鉴定为 APP 细胞内结构域 (AICD) 的相互作用物。接下来，我们表明果蝇同系物 CASK 和 Dlg 也是 α'/β' 神经元中的食欲 LTM 所必需的。最后，使用双 RNAi 方法，我们证明了 APPL 和 CASK 之间以及 APPL 和 Dlg 之间的遗传相互作用对于食欲 LTM 至关重要。总之，我们的结果表明，APPL 通过与主要突触支架蛋白 CASK 和 Dlg 的相互作用对联想长期记忆做出贡献。这种功能应该在物种间保守。Dlgh2 和 Dlgh4 作为 APP 细胞内结构域 (AICD) 的相互作用物。接下来，我们表明果蝇同系物 CASK 和 Dlg 也是 α'/β' 神经元中的食欲 LTM 所必需的。最后，使用双 RNAi 方法，我们证明了 APPL 和 CASK 之间以及 APPL 和 Dlg 之间的遗传相互作用对于食欲 LTM 至关重要。总之，我们的结果表明，APPL 通过与主要突触支架蛋白 CASK 和 Dlg 的相互作用对联想长期记忆做出贡献。这种功能应该在物种间保守。Dlgh2 和 Dlgh4 作为 APP 细胞内结构域 (AICD) 的相互作用物。接下来，我们表明果蝇同系物 CASK 和 Dlg 也是 α'/β' 神经元中的食欲 LTM 所必需的。最后，使用双 RNAi 方法，我们证明了 APPL 和 CASK 之间以及 APPL 和 Dlg 之间的遗传相互作用对于食欲 LTM 至关重要。总之，我们的结果表明，APPL 通过与主要突触支架蛋白 CASK 和 Dlg 的相互作用对联想长期记忆做出贡献。这种功能应该在物种间保守。以及在 APPL 和 Dlg 之间，对于食欲 LTM 至关重要。总之，我们的结果表明，APPL 通过与主要突触支架蛋白 CASK 和 Dlg 的相互作用对联想长期记忆做出贡献。这种功能应该在物种间保守。以及在 APPL 和 Dlg 之间，对于食欲 LTM 至关重要。总之，我们的结果表明，APPL 通过与主要突触支架蛋白 CASK 和 Dlg 的相互作用对联想长期记忆做出贡献。这种功能应该在物种间保守。