To demonstrate multifaceted contribution of aspartate β-hydroxylase (ASPH) to pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) pathogenesis, in vitro metastasis assay and patient derived xenograft (PDX) murine models were established. ASPH propagates aggressive phenotypes characterized by enhanced epithelial-mesenchymal transition (EMT), 2-D/3-D invasion, extracellular matrix (ECM) degradation/remodeling, angiogenesis, stemness, transendothelial migration and metastatic colonization/outgrowth at distant sites. Mechanistically, ASPH activates Notch cascade through direct physical interactions with Notch1/JAGs and ADAMs. The ASPH-Notch axis enables prometastatic secretome trafficking via exosomes, subsequently initiates MMPs mediated ECM degradation/remodeling as an effector for invasiveness. Consequently, ASPH fosters primary tumor development and pulmonary metastasis in PDX models, which was blocked by a newly developed small molecule inhibitor (SMI) specifically against ASPH's β-hydroxylase activity. Clinically, ASPH is silenced in normal pancreas, progressively upregulated from pre-malignant lesions to invasive/advanced stage PDAC. Relatively high levels of ASPH-Notch network components independently/jointly predict curtailed overall survival (OS) in PDAC patients (log-rank test, Ps < 0.001; Cox proportional hazards regression, P < 0.001). Therefore, ASPH-Notch axis is essential for propagating multiple-steps of metastasis and predicts prognosis of PDAC patients. A specific SMI targeting ASPH offers a novel therapeutic approach to substantially retard PDAC development/progression.

中文翻译：

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通过外泌体的转移转移前分泌组开始胰腺癌的肺转移。

为了证明天冬氨酸β-羟化酶（ASPH）对胰腺导管腺癌（PDAC）发病机制的多方面贡献，建立了体外转移测定和患者衍生的异种移植（PDX）小鼠模型。ASPH可传播侵袭性表型，其特征是上皮-间质转化（EMT）增强，2-D / 3-D侵袭，细胞外基质（ECM）降解/重塑，血管生成，干细胞，跨内皮迁移和转移性定植/在远处生长。从机理上讲，ASPH通过与Notch1 / JAG和ADAM的直接物理交互作用来激活Notch级联。ASPH-Notch轴能够通过外泌体转运转移性分泌物，随后启动MMP介导的ECM降解/重塑，作为侵袭性的效应物。所以，ASPH在PDX模型中促进原发性肿瘤的发展和肺转移，这被新开发的专门针对ASPH的β-羟化酶活性的小分子抑制剂（SMI）阻断。临床上，ASPH在正常胰腺中处于沉默状态，从恶性前病变到侵袭性/晚期PDAC逐渐上调。相对较高水平的ASPH-Notch网络组件独立/共同预测了PDAC患者的总体生存率降低（log-rank测试，Ps <0.001； Cox比例风险回归，P <0.001）。因此，ASPH-Notch轴对于传播多步转移和预测PDAC患者的预后至关重要。针对ASPH的特定SMI提供了一种新颖的治疗方法，可大大延迟PDAC的发展/进程。被新开发的针对ASPH的β-羟化酶活性的小分子抑制剂（SMI）阻断。临床上，ASPH在正常胰腺中处于沉默状态，从恶性前病变到侵袭性/晚期PDAC逐渐上调。相对较高水平的ASPH-Notch网络组件独立/共同预测了PDAC患者的总体生存率降低（log-rank测试，Ps <0.001； Cox比例风险回归，P <0.001）。因此，ASPH-Notch轴对于传播多步转移和预测PDAC患者的预后至关重要。针对ASPH的特定SMI提供了一种新颖的治疗方法，可大大延迟PDAC的发展/进程。它被一种新开发的专门针对ASPH的β-羟化酶活性的小分子抑制剂（SMI）阻断。临床上，ASPH在正常胰腺中处于沉默状态，从恶性前病变到侵袭性/晚期PDAC逐渐上调。相对较高水平的ASPH-Notch网络组件独立/共同预测了PDAC患者的总体生存率降低（log-rank测试，Ps <0.001； Cox比例风险回归，P <0.001）。因此，ASPH-Notch轴对于传播多步转移和预测PDAC患者的预后至关重要。针对ASPH的特定SMI提供了一种新颖的治疗方法，可大大延迟PDAC的发展/进程。在正常胰腺中，ASPH处于沉默状态，从恶性前病变到侵袭性/晚期PDAC逐渐上调。相对较高水平的ASPH-Notch网络组件独立/共同预测了PDAC患者的总体生存率降低（log-rank测试，Ps <0.001； Cox比例风险回归，P <0.001）。因此，ASPH-Notch轴对于传播多步转移和预测PDAC患者的预后至关重要。针对ASPH的特定SMI提供了一种新颖的治疗方法，可大大延迟PDAC的发展/进程。在正常胰腺中，ASPH处于沉默状态，从恶性前病变到侵袭性/晚期PDAC逐渐上调。相对较高水平的ASPH-Notch网络组件独立/共同预测了PDAC患者的总体生存率降低（log-rank测试，Ps <0.001； Cox比例风险回归，P <0.001）。因此，ASPH-Notch轴对于传播多步转移和预测PDAC患者的预后至关重要。针对ASPH的特定SMI提供了一种新颖的治疗方法，可大大延迟PDAC的发展/进程。Cox比例风险回归，P <0.001）。因此，ASPH-Notch轴对于传播多步转移和预测PDAC患者的预后至关重要。针对ASPH的特定SMI提供了一种新颖的治疗方法，可大大延迟PDAC的发展/进程。Cox比例风险回归，P <0.001）。因此，ASPH-Notch轴对于传播多步转移和预测PDAC患者的预后至关重要。针对ASPH的特定SMI提供了一种新颖的治疗方法，可大大延迟PDAC的发展/进程。