Sphingolipid metabolism is increasingly recognised as a therapeutic target in cancer due to its regulation of cell proliferation and apoptosis. The sphingolipid rheostat is proposed to control cell fate through maintaining balance between pro‐apoptotic and pro‐survival sphingolipids. This balance is regulated by metabolising enzymes involved in sphingolipid production. One such enzyme, sphingosine kinase‐2 (SPHK2), produces pro‐survival sphingosine 1‐phosphate (S1P) by phosphorylation of pro‐apoptotic sphingosine. Elevated SPHK2 has been found in multiple cancer types and contributes to cell survival, chemotherapeutic resistance and apoptosis resistance. We have previously shown elevation of S1P in large granular lymphocyte (LGL) leukaemia serum and cells isolated from patients. Here, we examined SPHK2 expression in LGL leukaemia and found SPHK2 mRNA and protein upregulation in a majority of LGL leukaemia patient samples. Knockdown of SPHK2 with siRNA in LGL leukaemia cell lines decreased proliferation. Additionally, the use of ABC294640 or K145, both SPHK2‐specific inhibitors, decreased viability of LGL leukaemia cell lines. ABC294640 selectively induced apoptosis in LGL cell lines and freshly isolated LGL leukaemia patient cells compared to normal controls. Mechanistically, SPHK2 inhibition downregulated pro‐survival myeloid cell leukaemia‐1 (Mcl‐1) protein through proteasomal degradation. Targeting of SPHK2 therefore provides a novel therapeutic approach for the treatment of LGL leukaemia.

中文翻译：

---

鞘氨醇激酶-2 在大颗粒淋巴细胞白血病中过表达，并通过 Mcl-1 促进存活。

鞘脂代谢由于其调节细胞增殖和凋亡而越来越多地被认为是癌症的治疗靶点。鞘脂变阻器被提议通过维持促凋亡和促存活鞘脂之间的平衡来控制细胞命运。这种平衡由参与鞘脂生产的代谢酶调节。一种这样的酶，鞘氨醇激酶-2 (SPHK2)，通过促凋亡鞘氨醇的磷酸化产生促存活的 1-磷酸鞘氨醇 (S1P)。已在多种癌症类型中发现升高的 SPHK2，并有助于细胞存活、化疗耐药和细胞凋亡抵抗。我们之前已经显示大颗粒淋巴细胞 (LGL) 白血病血清和从患者身上分离的细胞中 S1P 升高。这里，我们检查了 LGL 白血病中 SPHK2 的表达，发现大多数 LGL 白血病患者样本中的 SPHK2 mRNA 和蛋白质上调。在 LGL 白血病细胞系中用 siRNA 敲低 SPHK2 会降低增殖。此外，使用 ABC294640 或 K145 这两种 SPHK2 特异性抑制剂降低了 LGL 白血病细胞系的活力。与正常对照相比，ABC294640 选择性诱导 LGL 细胞系和新鲜分离的 LGL 白血病患者细胞凋亡。从机制上讲，SPHK2 抑制通过蛋白酶体降解下调促存活骨髓细胞白血病-1（Mcl-1）蛋白。因此，靶向 SPHK2 为治疗 LGL 白血病提供了一种新的治疗方法。在 LGL 白血病细胞系中用 siRNA 敲低 SPHK2 会降低增殖。此外，使用 ABC294640 或 K145 这两种 SPHK2 特异性抑制剂降低了 LGL 白血病细胞系的活力。与正常对照相比，ABC294640 选择性诱导 LGL 细胞系和新鲜分离的 LGL 白血病患者细胞凋亡。从机制上讲，SPHK2 抑制通过蛋白酶体降解下调促存活骨髓细胞白血病-1（Mcl-1）蛋白。因此，靶向 SPHK2 为治疗 LGL 白血病提供了一种新的治疗方法。在 LGL 白血病细胞系中用 siRNA 敲低 SPHK2 会降低增殖。此外，使用 ABC294640 或 K145 这两种 SPHK2 特异性抑制剂降低了 LGL 白血病细胞系的活力。与正常对照相比，ABC294640 选择性诱导 LGL 细胞系和新鲜分离的 LGL 白血病患者细胞凋亡。从机制上讲，SPHK2 抑制通过蛋白酶体降解下调促存活骨髓细胞白血病-1（Mcl-1）蛋白。因此，靶向 SPHK2 为治疗 LGL 白血病提供了一种新的治疗方法。与正常对照相比，ABC294640 选择性诱导 LGL 细胞系和新鲜分离的 LGL 白血病患者细胞凋亡。从机制上讲，SPHK2 抑制通过蛋白酶体降解下调促存活骨髓细胞白血病-1（Mcl-1）蛋白。因此，靶向 SPHK2 为治疗 LGL 白血病提供了一种新的治疗方法。与正常对照相比，ABC294640 选择性诱导 LGL 细胞系和新鲜分离的 LGL 白血病患者细胞凋亡。从机制上讲，SPHK2 抑制通过蛋白酶体降解下调促存活骨髓细胞白血病-1（Mcl-1）蛋白。因此，靶向 SPHK2 为治疗 LGL 白血病提供了一种新的治疗方法。