Posttranslational modifications (PTMs) are common among proteins that aggregate in neurodegenerative disease, yet how PTMs impact the aggregate conformation and disease progression remains unclear. By engineering knockin mice expressing prion protein (PrP) lacking 2 N-linked glycans (Prnp180Q/196Q), we provide evidence that glycans reduce spongiform degeneration and hinder plaque formation in prion disease. Prnp180Q/196Q mice challenged with 2 subfibrillar, non-plaque-forming prion strains instead developed plaques highly enriched in ADAM10-cleaved PrP and heparan sulfate (HS). Intriguingly, a third strain composed of intact, glycophosphatidylinositol-anchored (GPI-anchored) PrP was relatively unchanged, forming diffuse, HS-deficient deposits in both the Prnp180Q/196Q and WT mice, underscoring the pivotal role of the GPI-anchor in driving the aggregate conformation and disease phenotype. Finally, knockin mice expressing triglycosylated PrP (Prnp187N) challenged with a plaque-forming prion strain showed a phenotype reversal, with a striking disease acceleration and switch from plaques to predominantly diffuse, subfibrillar deposits. Our findings suggest that the dominance of subfibrillar aggregates in prion disease is due to the replication of GPI-anchored prions, with fibrillar plaques forming from poorly glycosylated, GPI-anchorless prions that interact with extracellular HS. These studies provide insight into how PTMs impact PrP interactions with polyanionic cofactors, and highlight PTMs as a major force driving the prion disease phenotype.

中文翻译：

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朊病毒蛋白聚糖减少朊病毒病中的脑内原纤维形成和海绵体形成。

翻译后修饰 (PTM) 在神经退行性疾病中聚集的蛋白质中很常见，但 PTM 如何影响聚集构象和疾病进展仍不清楚。通过对表达缺乏 2 个 N 连接聚糖 (Prnp180Q/196Q) 的朊病毒蛋白 (PrP) 的敲入小鼠进行工程改造，我们提供了证据表明聚糖减少了朊病毒病中的海绵状变性并阻碍了斑块形成。Prnp180Q/196Q 小鼠用 2 种亚原纤维、非斑块形成朊病毒菌株进行攻击，而是发展出富含 ADAM10 裂解的 PrP 和硫酸乙酰肝素 (HS) 的斑块。有趣的是，由完整的糖磷脂酰肌醇锚定（GPI 锚定）PrP 组成的第三种菌株相对不变，在 Prnp180Q/196Q 和 WT 小鼠中形成弥漫性、HS 缺陷的沉积物，强调了 GPI 锚在驱动聚合构象和疾病表型方面的关键作用。最后，表达三糖基化 PrP (Prnp187N) 的敲入小鼠受到形成斑块的朊病毒株的攻击，表现出表型逆转，疾病加速并从斑块转变为主要是弥漫性的亚纤维沉积物。我们的研究结果表明，亚纤维聚集体在朊病毒疾病中的主导地位是由于 GPI 锚定的朊病毒的复制，纤维斑由糖基化差的、与细胞外 HS 相互作用的 GPI 无锚定的朊病毒形成。这些研究提供了对 PTM 如何影响 PrP 与聚阴离子辅因子相互作用的见解，并强调 PTM 作为驱动朊病毒疾病表型的主要力量。表达三糖基化 PrP (Prnp187N) 的敲入小鼠受到形成斑块的朊病毒株的攻击表现出表型逆转，疾病加速并从斑块转变为主要是弥漫性的亚原纤维沉积。我们的研究结果表明，亚纤维聚集体在朊病毒疾病中的主导地位是由于 GPI 锚定的朊病毒的复制，纤维斑由糖基化差的、与细胞外 HS 相互作用的 GPI 无锚定的朊病毒形成。这些研究提供了对 PTM 如何影响 PrP 与聚阴离子辅因子相互作用的见解，并强调 PTM 作为驱动朊病毒疾病表型的主要力量。表达三糖基化 PrP (Prnp187N) 的敲入小鼠受到形成斑块的朊病毒株的攻击表现出表型逆转，疾病加速并从斑块转变为主要是弥漫性的亚原纤维沉积。我们的研究结果表明，亚纤维聚集体在朊病毒疾病中的主导地位是由于 GPI 锚定的朊病毒的复制，纤维斑由糖基化差的、与细胞外 HS 相互作用的 GPI 无锚定的朊病毒形成。这些研究提供了对 PTM 如何影响 PrP 与聚阴离子辅因子相互作用的见解，并强调 PTM 作为驱动朊病毒疾病表型的主要力量。亚纤维沉积。我们的研究结果表明，亚纤维聚集体在朊病毒疾病中的主导地位是由于 GPI 锚定的朊病毒的复制，纤维斑由糖基化差的、与细胞外 HS 相互作用的 GPI 无锚定的朊病毒形成。这些研究提供了对 PTM 如何影响 PrP 与聚阴离子辅因子相互作用的见解，并强调 PTM 作为驱动朊病毒疾病表型的主要力量。亚纤维沉积。我们的研究结果表明，亚纤维聚集体在朊病毒疾病中的主导地位是由于 GPI 锚定的朊病毒的复制，纤维斑由糖基化差的、与细胞外 HS 相互作用的 GPI 无锚定的朊病毒形成。这些研究提供了对 PTM 如何影响 PrP 与聚阴离子辅因子相互作用的见解，并强调 PTM 作为驱动朊病毒疾病表型的主要力量。