Notch signaling is a highly conserved intercellular pathway with tightly regulated and pleiotropic roles in normal tissue development and homeostasis. Dysregulated Notch signaling has also been implicated in human disease, including multiple forms of cancer, and represents an emerging therapeutic target. Successful development of such therapeutics requires a detailed understanding of potential on-target toxicities. Here, we identify autosomal dominant mutations of the canonical Notch ligand Jagged1 (or JAG1) as a cause of peripheral nerve disease in 2 unrelated families with the hereditary axonal neuropathy Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2). Affected individuals in both families exhibited severe vocal fold paresis, a rare feature of peripheral nerve disease that can be life-threatening. Our studies of mutant protein posttranslational modification and localization indicated that the mutations (p.Ser577Arg, p.Ser650Pro) impair protein glycosylation and reduce JAG1 cell surface expression. Mice harboring heterozygous CMT2-associated mutations exhibited mild peripheral neuropathy, and homozygous expression resulted in embryonic lethality by midgestation. Together, our findings highlight a critical role for JAG1 in maintaining peripheral nerve integrity, particularly in the recurrent laryngeal nerve, and provide a basis for the evaluation of peripheral neuropathy as part of the clinical development of Notch pathway-modulating therapeutics.

中文翻译：

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Notch 配体 Jagged1 的显性突变导致周围神经病变。

Notch 信号传导是一种高度保守的细胞间通路，在正常组织发育和体内平衡中具有严格调节和多效性的作用。失调的 Notch 信号也与人类疾病有关，包括多种形式的癌症，并代表了一个新兴的治疗靶点。此类疗法的成功开发需要详细了解潜在的靶向毒性。在这里，我们将典型 Notch 配体 Jagged1（或 JAG1）的常染色体显性突变确定为 2 个不相关的家族周围神经疾病的原因，这些家族患有遗传性轴索神经病 Charcot-Marie-Tooth 病 2 型 (CMT2)。两个家庭中的受影响个体都表现出严重的声带麻痹，这是一种可能危及生命的周围神经疾病的罕见特征。我们对突变蛋白翻译后修饰和定位的研究表明，突变（p.Ser577Arg、p.Ser650Pro）会损害蛋白质糖基化并降低 JAG1 细胞表面的表达。携带杂合 CMT2 相关突变的小鼠表现出轻度周围神经病变，纯合表达导致妊娠中期胚胎致死。总之，我们的研究结果突出了 JAG1 在维持周围神经完整性方面的关键作用，特别是在喉返神经中，并为评估周围神经病变提供了基础，作为 Notch 通路调节疗法临床开发的一部分。携带杂合 CMT2 相关突变的小鼠表现出轻度周围神经病变，纯合表达导致妊娠中期胚胎致死。总之，我们的研究结果突出了 JAG1 在维持周围神经完整性方面的关键作用，特别是在喉返神经中，并为评估周围神经病变提供了基础，作为 Notch 通路调节疗法临床开发的一部分。携带杂合 CMT2 相关突变的小鼠表现出轻度周围神经病变，纯合表达导致妊娠中期胚胎致死。总之，我们的研究结果突出了 JAG1 在维持周围神经完整性方面的关键作用，特别是在喉返神经中，并为评估周围神经病变提供了基础，作为 Notch 通路调节疗法临床开发的一部分。