Activation of nuclear receptors (NR), for example the retinoid-X-receptors (RXR) or the liver-X-receptors (LXR), plays a crucial role as the molecular initiating event in the adverse outcome pathway for liver steatosis. The downstream biological consequences of NR interactions are still not fully understood, especially with multi-receptor-activating compounds and their mixtures. While the default assumption for mixture risk assessment is dose addition, the potential of combinations of synthetic RXR agonists to exert synergistic effects has been shown in the context of NR activation studies. The fact that RXR and LXR are heterodimerization partners raises the question whether combinations of LXR and RXR agonists may cause synergistic effects. Compounds with defined properties were chosen to examine their interactions regarding the activation of RXR and LXR, as well as the steatosis-related key events target gene activation and triglyceride accumulation, using the human HepaRG liver cell model. Synergistic effects were determined for cellular triglyceride accumulation, especially at high compound concentrations, as evaluated using five different mathematical models. Altered LXRα activation in the presence of RXR agonists was observed, and synergistic effects on LXR target genes were identified as a presumably underlying mechanism of the observed synergistic effect. These findings challenge the general validity of dose addition as the default assumption for mixture effects, and point toward the need for a mode of action-based risk assessment for chemical mixtures.

中文翻译：

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LXR 和 RXR 激动剂的组合以协同方式诱导人 HepaRG 细胞中甘油三酯的积累。

核受体 (NR) 的激活，例如类维生素 A-X-受体 (RXR) 或肝-X-受体 (LXR)，在肝脏脂肪变性的不良后果通路中作为分子起始事件起着至关重要的作用。NR 相互作用的下游生物学后果仍未完全了解，特别是对于多受体激活化合物及其混合物。虽然混合物风险评估的默认假设是剂量添加，但合成 RXR 激动剂组合发挥协同作用的潜力已在 NR 激活研究的背景下显示。RXR 和 LXR 是异二聚化伙伴的事实提出了一个问题，即 LXR 和 RXR 激动剂的组合是否会产生协同效应。使用人类 HepaRG 肝细胞模型，选择具有确定特性的化合物来检查它们在 RXR 和 LXR 激活方面的相互作用，以及与脂肪变性相关的关键事件靶向基因激活和甘油三酯积累。如使用五种不同的数学模型评估的那样，确定了细胞甘油三酯积累的协同效应，特别是在高化合物浓度下。观察到在 RXR 激动剂存在下 LXRα 活化改变，并且对 LXR 靶基因的协同作用被确定为观察到的协同作用的可能潜在机制。这些发现挑战了将剂量添加作为混合物效应默认假设的一般有效性，并指出需要一种基于行动的化学混合物风险评估模式。以及脂肪变性相关的关键事件靶向基因激活和甘油三酯积累，使用人类 HepaRG 肝细胞模型。如使用五种不同的数学模型评估的那样，确定了细胞甘油三酯积累的协同效应，特别是在高化合物浓度下。观察到在 RXR 激动剂存在下 LXRα 活化改变，并且对 LXR 靶基因的协同作用被确定为观察到的协同作用的可能潜在机制。这些发现挑战了将剂量添加作为混合物效应默认假设的一般有效性，并指出需要一种基于行动的化学混合物风险评估模式。以及脂肪变性相关的关键事件靶向基因激活和甘油三酯积累，使用人类 HepaRG 肝细胞模型。如使用五种不同的数学模型评估的那样，确定了细胞甘油三酯积累的协同效应，特别是在高化合物浓度下。观察到在 RXR 激动剂存在下 LXRα 活化改变，并且对 LXR 靶基因的协同作用被确定为观察到的协同作用的可能潜在机制。这些发现挑战了将剂量添加作为混合物效应默认假设的一般有效性，并指出需要一种基于行动的化学混合物风险评估模式。如使用五种不同的数学模型评估的那样，确定了细胞甘油三酯积累的协同效应，特别是在高化合物浓度下。观察到在 RXR 激动剂存在下 LXRα 活化改变，并且对 LXR 靶基因的协同作用被确定为观察到的协同作用的可能潜在机制。这些发现挑战了将剂量添加作为混合物效应默认假设的一般有效性，并指出需要一种基于行动的化学混合物风险评估模式。如使用五种不同的数学模型评估的那样，确定了细胞甘油三酯积累的协同效应，特别是在高化合物浓度下。观察到在 RXR 激动剂存在下 LXRα 活化改变，并且对 LXR 靶基因的协同作用被确定为观察到的协同作用的可能潜在机制。这些发现挑战了将剂量添加作为混合物效应默认假设的一般有效性，并指出需要一种基于行动的化学混合物风险评估模式。和对 LXR 靶基因的协同作用被确定为观察到的协同作用的可能潜在机制。这些发现挑战了将剂量添加作为混合物效应默认假设的一般有效性，并指出需要一种基于行动的化学混合物风险评估模式。和对 LXR 靶基因的协同作用被确定为观察到的协同作用的可能潜在机制。这些发现挑战了将剂量添加作为混合物效应默认假设的一般有效性，并指出需要一种基于行动的化学混合物风险评估模式。