As a branch of the unfolded protein response, protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) represses global translation in response to endoplasmic reticulum (ER) stress. This pathophysiological condition is associated with the tumor microenvironment in cancer. Previous findings in our lab have suggested that PERK selectively represses translation of some mRNAs, but this possibility awaits additional investigation. In the present study, we show that a stem cell marker protein, leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5 (LGR5), is rapidly depleted in colon cancer cells during ER stress, an effect that depended on the PERK-mediated translational repression. Indeed, the PERK inhibition led to the accumulation of premature, underglycosylated forms of LGR5, which were produced only at low levels during proper PERK activation. Unlike the mature LGR5 form, which is constitutively degraded regardless of PERK activation, the underglycosylated LGR5 exhibited a prolonged half-life and accumulated inside the cells without being expressed on the cell surface. We also found that Erb-B2 receptor tyrosine kinase 3 (ERBB3) is subjected to a similar regulated depletion by PERK, whereas epidermal growth factor (EGFR), stress-inducible heat shock protein family A (Hsp70) member 5 (HSPA5), and anterior gradient 2 protein disulfide isomerase family member (AGR2) were relatively insensitive to the PERK-mediated repression of translation. These results indicate that LGR5 and ERBB3 are targets for PERK-mediated translational repression during ER stress.

中文翻译：

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激酶PERK抑制癌细胞内质网应激期间G蛋白偶联受体LGR5和酪氨酸激酶ERBB3的翻译。

作为未折叠的蛋白应答的一个分支，蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）抑制响应内质网（ER）应激的整体翻译。这种病理生理状况与癌症中的肿瘤微环境有关。在我们实验室中的先前发现表明，PERK选择性抑制某些mRNA的翻译，但是这种可能性有待进一步研究。在本研究中，我们表明，内质网应激期间，结肠癌细胞中的干细胞标志物蛋白（富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5））会迅速耗尽，这种效应取决于PERK介导的翻译抑制。实际上，PERK抑制导致LGR5的过早糖基化形式积累，在适当的PERK激活过程中，它们仅以低水平产生。与不依赖PERK激活而被组成性降解的成熟LGR5形式不同，糖基化程度较低的LGR5表现出延长的半衰期，并且在细胞内积累而不在细胞表面表达。我们还发现，PERB对Erb-B2受体酪氨酸激酶3（ERBB3）进行了类似的调节消耗，而表皮生长因子（EGFR），应激诱导的热休克蛋白家族A（Hsp70）成员5（HSPA5）和前梯度2蛋白二硫键异构酶家族成员（AGR2）对PERK介导的翻译抑制相对不敏感。这些结果表明，LGR5和ERBB3是内质网应激期间PERK介导的翻译抑制的靶标。糖基化的LGR5不受PERK激活的影响而被组成性降解，表现出延长的半衰期，并且在细胞内积累而不在细胞表面表达。我们还发现，PERB对Erb-B2受体酪氨酸激酶3（ERBB3）进行了类似的调节消耗，而表皮生长因子（EGFR），应激诱导的热休克蛋白家族A（Hsp70）成员5（HSPA5）和前梯度2蛋白二硫键异构酶家族成员（AGR2）对PERK介导的翻译抑制相对不敏感。这些结果表明LGR5和ERBB3是内质网应激期间PERK介导的翻译抑制的目标。糖基化的LGR5不受PERK激活的影响而被组成性降解，表现出延长的半衰期，并且在细胞内积累而不在细胞表面表达。我们还发现，PERB对Erb-B2受体酪氨酸激酶3（ERBB3）进行了类似的调节消耗，而表皮生长因子（EGFR），应激诱导的热休克蛋白家族A（Hsp70）成员5（HSPA5）和前梯度2蛋白二硫键异构酶家族成员（AGR2）对PERK介导的翻译抑制相对不敏感。这些结果表明LGR5和ERBB3是内质网应激期间PERK介导的翻译抑制的目标。我们还发现，PERB对Erb-B2受体酪氨酸激酶3（ERBB3）进行了类似的调节消耗，而表皮生长因子（EGFR），应激诱导的热休克蛋白家族A（Hsp70）成员5（HSPA5）和前梯度2蛋白二硫键异构酶家族成员（AGR2）对PERK介导的翻译抑制相对不敏感。这些结果表明LGR5和ERBB3是内质网应激期间PERK介导的翻译抑制的目标。我们还发现，PERB对Erb-B2受体酪氨酸激酶3（ERBB3）进行了类似的调节消耗，而表皮生长因子（EGFR），应激诱导的热休克蛋白家族A（Hsp70）成员5（HSPA5）和前梯度2蛋白二硫键异构酶家族成员（AGR2）对PERK介导的翻译抑制相对不敏感。这些结果表明LGR5和ERBB3是内质网应激期间PERK介导的翻译抑制的目标。和前梯度2蛋白二硫键异构酶家族成员（AGR2）对PERK介导的翻译抑制相对不敏感。这些结果表明LGR5和ERBB3是内质网应激期间PERK介导的翻译抑制的目标。和前梯度2蛋白二硫键异构酶家族成员（AGR2）对PERK介导的翻译抑制相对不敏感。这些结果表明LGR5和ERBB3是内质网应激期间PERK介导的翻译抑制的目标。