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When Does the IC50 Accurately Assess the Blocking Potency of a Drug?
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2020-02-27 , DOI: 10.1021/acs.jcim.9b01085 Julio Gomis-Tena 1 , Brandon M Brown 2 , Jordi Cano 1 , Beatriz Trenor 1 , Pei-Chi Yang 2 , Javier Saiz 1 , Colleen E Clancy 2 , Lucia Romero 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2020-02-27 , DOI: 10.1021/acs.jcim.9b01085 Julio Gomis-Tena 1 , Brandon M Brown 2 , Jordi Cano 1 , Beatriz Trenor 1 , Pei-Chi Yang 2 , Javier Saiz 1 , Colleen E Clancy 2 , Lucia Romero 1
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Preclinical assessment of drug-induced proarrhythmicity is typically evaluated by the potency of the drug to block the potassium human ether-à-go-go-related gene (hERG) channels, which is currently quantified by the IC50. However, it depends on the experimental conditions. Our aim is to improve the evaluation of the blocking potency of drugs by designing experimental stimulation protocols to measure the IC50 that will help to decide whether the IC50 is representative enough. We used the state-of-the-art mathematical models of the cardiac electrophysiological activity to design three stimulation protocols that enhance the differences in the probabilities to occupy a certain conformational state of the channel and, therefore, the potential differences in the blocking effects of a compound. We simulated an extensive set of 144 in silico IKr blockers with different kinetics and affinities to conformational states of the channel and we also experimentally validated our key predictions. Our results show that the IC50 protocol dependency relied on the tested compound. Some of them showed no differences or small differences on the IC50 value, which suggests that the IC50 could be a good indicator of the blocking potency in these cases. However, others provided highly protocol dependent IC50 values, which could differ even two orders of magnitude. Moreover, the protocols yielding the maximum IC50 and minimum IC50 depended on the drug, which complicates the definition of a "standard" protocol to minimize the influence of the stimulation protocol on the IC50 measurement in safety pharmacology. As a conclusion, we propose the adoption of our three-protocol IC50 assay to estimate the potency to block hERG in vitro. If the IC50 values obtained for a compound are similar, then the IC50 could be used as an indicator of its blocking potency, otherwise kinetics and state-dependent binding properties should be accounted.
中文翻译：
IC50 何时能准确评估药物的阻断效力？
药物诱导的致心律失常性的临床前评估通常通过药物阻断钾人体乙醚相关基因 (hERG) 通道的效力进行评估，目前由 IC50 量化。但是，这取决于实验条件。我们的目标是通过设计实验刺激方案来测量 IC50 来改善对药物阻断效力的评估，这将有助于确定 IC50 是否具有足够的代表性。我们使用最先进的心脏电生理活动数学模型设计了三种刺激方案，这些方案增强了占据通道特定构象状态的概率差异，因此，增强了阻断效应的潜在差异一种化合物。我们模拟了一组广泛的 144 种具有不同动力学和对通道构象状态亲和力的计算机 IKr 阻断剂，我们还通过实验验证了我们的关键预测。我们的结果表明 IC50 协议依赖依赖于测试的化合物。其中一些在 IC50 值上没有显示出差异或微小差异，这表明 IC50 可能是这些情况下阻断效力的良好指标。然而，其他人提供了高度依赖于协议的 IC50 值，甚至可能相差两个数量级。此外，产生最大 IC50 和最小 IC50 的方案取决于药物，这使“标准”方案的定义复杂化，以尽量减少刺激方案对安全药理学中 IC50 测量的影响。作为结论，我们建议采用我们的三方案 IC50 测定来估计体外阻断 hERG 的效力。如果获得的化合物的 IC50 值相似，则 IC50 可用作其阻断效力的指标，否则应考虑动力学和状态依赖性结合特性。
更新日期：2020-02-27
中文翻译：
IC50 何时能准确评估药物的阻断效力？
药物诱导的致心律失常性的临床前评估通常通过药物阻断钾人体乙醚相关基因 (hERG) 通道的效力进行评估，目前由 IC50 量化。但是，这取决于实验条件。我们的目标是通过设计实验刺激方案来测量 IC50 来改善对药物阻断效力的评估，这将有助于确定 IC50 是否具有足够的代表性。我们使用最先进的心脏电生理活动数学模型设计了三种刺激方案，这些方案增强了占据通道特定构象状态的概率差异，因此，增强了阻断效应的潜在差异一种化合物。我们模拟了一组广泛的 144 种具有不同动力学和对通道构象状态亲和力的计算机 IKr 阻断剂，我们还通过实验验证了我们的关键预测。我们的结果表明 IC50 协议依赖依赖于测试的化合物。其中一些在 IC50 值上没有显示出差异或微小差异，这表明 IC50 可能是这些情况下阻断效力的良好指标。然而，其他人提供了高度依赖于协议的 IC50 值，甚至可能相差两个数量级。此外，产生最大 IC50 和最小 IC50 的方案取决于药物，这使“标准”方案的定义复杂化，以尽量减少刺激方案对安全药理学中 IC50 测量的影响。作为结论，我们建议采用我们的三方案 IC50 测定来估计体外阻断 hERG 的效力。如果获得的化合物的 IC50 值相似，则 IC50 可用作其阻断效力的指标，否则应考虑动力学和状态依赖性结合特性。
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