Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is a common gene implicated in Parkinson's disease and many inflammatory processes. Thus, we assessed the role of LRRK2 in the context of endotoxin (lipopolysaccharide, LPS)-induced inflammation of the substantia nigra together with the environmental toxicant, paraquat, that has been implicated in PD. Here we found that LRRK2 ablation prevented the loss of dopaminergic neurons and behavioral deficits (motor) induced by LPS priming followed by paraquat exposure. The LRRK2 ablation also provoked a phenotypic shift in LPS-primed microglia cells. The LRRK2 deficiency reduced their "activated" morphology and upregulation of the inflammatory phagocytic regulator, WAVE2 (critical for actin remodeling), while the chemokine receptor, CX3CR1, was elevated in isolated CD11b+ myeloid cells. Furthermore, LRRK2 knockout attenuated the signs of oxidative stress and morphological changes induced in primary microglia by LPS treatment. However, induced WAVE2 expression together with LPS exposure in microglia overcame the inhibitory effects of LRRK2 knockout, suggesting WAVE2 may be acting downstream of LRRK2. Neither WAVE2 nor did LRRK2 knockout influence LPS-induced cytokine elevations in the microglia. We are the first to show the importance of LRRK2 in neurodegenerative and inflammatory processes in this multi-hit toxin model of PD. These data are consistent with the proposition that LRRK2 and WAVE2 are useful therapeutic targets for PD or other conditions with a prominent neuroinflammatory component.

中文翻译：

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富含亮氨酸的重复激酶 2 (LRRK2) 调节小胶质细胞表型和多巴胺能神经变性。

富含亮氨酸的重复激酶 2 (LRRK2) 是与帕金森病和许多炎症过程有关的常见基因。因此，我们评估了 LRRK2 在内毒素（脂多糖，LPS）诱导的黑质炎症以及与 PD 相关的环境毒物百草枯的背景下的作用。在这里，我们发现 LRRK2 消融防止了多巴胺能神经元的损失和由 LPS 引发随后暴露于百草枯引起的行为缺陷（运动）。LRRK2 消融还引发了 LPS 引发的小胶质细胞的表型转变。LRRK2 缺陷减少了它们的“激活”形态和炎症吞噬调节剂 WAVE2（肌动蛋白重塑的关键）的上调，而趋化因子受体 CX3CR1 在分离的 CD11b+ 骨髓细胞中升高。此外，LRRK2 敲除减弱了 LPS 处理在初级小胶质细胞中诱导的氧化应激和形态变化的迹象。然而，在小胶质细胞中诱导 WAVE2 表达以及 LPS 暴露克服了 LRRK2 敲除的抑制作用，表明 WAVE2 可能在 LRRK2 的下游起作用。WAVE2 和 LRRK2 敲除都不影响小胶质细胞中 LPS 诱导的细胞因子升高。我们是第一个在这种 PD 的多重打击毒素模型中展示 LRRK2 在神经退行性和炎症过程中的重要性的人。这些数据与 LRRK2 和 WAVE2 是 PD 或其他具有显着神经炎症成分的疾病的有用治疗靶点的主张一致。在小胶质细胞中诱导 WAVE2 表达以及 LPS 暴露克服了 LRRK2 敲除的抑制作用，表明 WAVE2 可能在 LRRK2 的下游起作用。WAVE2 和 LRRK2 敲除都不影响小胶质细胞中 LPS 诱导的细胞因子升高。我们是第一个在这种 PD 的多重打击毒素模型中展示 LRRK2 在神经退行性和炎症过程中的重要性的人。这些数据与 LRRK2 和 WAVE2 是 PD 或其他具有显着神经炎症成分的疾病的有用治疗靶点的主张一致。在小胶质细胞中诱导 WAVE2 表达以及 LPS 暴露克服了 LRRK2 敲除的抑制作用，表明 WAVE2 可能在 LRRK2 的下游起作用。WAVE2 和 LRRK2 敲除都不影响小胶质细胞中 LPS 诱导的细胞因子升高。我们是第一个在这种 PD 的多重打击毒素模型中展示 LRRK2 在神经退行性和炎症过程中的重要性的人。这些数据与 LRRK2 和 WAVE2 是 PD 或其他具有显着神经炎症成分的疾病的有用治疗靶点的主张一致。我们是第一个在这种 PD 的多重打击毒素模型中展示 LRRK2 在神经退行性和炎症过程中的重要性的人。这些数据与 LRRK2 和 WAVE2 是 PD 或其他具有显着神经炎症成分的疾病的有用治疗靶点的主张一致。我们是第一个在这种 PD 的多重打击毒素模型中展示 LRRK2 在神经退行性和炎症过程中的重要性的人。这些数据与 LRRK2 和 WAVE2 是 PD 或其他具有显着神经炎症成分的疾病的有用治疗靶点的主张一致。