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Desmin mutations result in mitochondrial dysfunction regardless of their aggregation properties.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease ( IF 4.2 ) Pub Date : 2020-02-24 , DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165745 Natalia Smolina 1 , Aleksandr Khudiakov 2 , Anastasiya Knyazeva 2 , Anna Zlotina 2 , Kseniya Sukhareva 3 , Kirill Kondratov 2 , Vladimir Gogvadze 4 , Boris Zhivotovsky 4 , Thomas Sejersen 5 , Anna Kostareva 1
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease ( IF 4.2 ) Pub Date : 2020-02-24 , DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165745 Natalia Smolina 1 , Aleksandr Khudiakov 2 , Anastasiya Knyazeva 2 , Anna Zlotina 2 , Kseniya Sukhareva 3 , Kirill Kondratov 2 , Vladimir Gogvadze 4 , Boris Zhivotovsky 4 , Thomas Sejersen 5 , Anna Kostareva 1
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Desmin, being a major intermediate filament of muscle cells, contributes to stabilization and positioning of mitochondria. Desmin mutations have been reported in conjunction with skeletal myopathies accompanied by mitochondrial dysfunction. Depending on the ability to promote intracellular aggregates formation, mutations can be considered aggregate-prone or non-aggregate-prone. The aim of the present study was to describe how expression of different desmin mutant isoforms effects mitochondria and contributes to the development of myocyte dysfunction. To achieve this goal, two non-aggregate-prone (Des S12F and Des A213V) and four aggregate-prone (Des L345P, Des A357P, Des L370P, Des D399Y) desmin mutations were expressed in skeletal muscle cells. We showed that all evaluated mutations affected the morphology of mitochondrial network, suppressed parameters of mitochondrial respiration, diminished mitochondrial membrane potential, increased ADP/ATP ratio, and enhanced mitochondrial DNA (mtDNA) release. mtDNA was partially secreted through exosomes as demonstrated by GW4869 treatment. Dysfunction of mitochondria was observed regardless the type of mutation: aggregate-prone or non-aggregate-prone. However, expression of aggregate-prone mutations resulted in more prominent phenotype. Thus, in this comparative study of six pathogenic desmin mutations that cause skeletal myopathy development, we confirmed a role of mitochondrial dysfunction and mtDNA release in the pathogenesis of desmin myopathies, regardless of the aggregation capacity of the mutated desmin.
中文翻译：
结蛋白突变导致线粒体功能障碍，无论其聚集特性如何。
结蛋白是肌肉细胞的主要中间细丝，有助于线粒体的稳定和定位。据报道，结蛋白突变与骨骼肌病伴有线粒体功能障碍有关。根据促进细胞内聚集体形成的能力，可以将突变视为易于聚集的或不易于聚集的。本研究的目的是描述不同结蛋白突变体同工型的表达如何影响线粒体并促进肌细胞功能障碍的发展。为了实现此目标，在骨骼肌细胞中表达了两个非易聚集性（Des S12F和Des A213V）和四个易聚集性（Des L345P，Des A357P，Des L370P，Des D399Y）desmin突变。我们发现，所有评估的突变都会影响线粒体网络的形态，抑制了线粒体呼吸参数，降低了线粒体膜电位，增加了ADP / ATP比率，并增强了线粒体DNA（mtDNA）的释放。GW4869处理表明，mtDNA通过外来体部分分泌。不论突变类型是：容易聚集的还是不容易聚集的，都观察到线粒体功能障碍。然而，易于发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。和增强的线粒体DNA（mtDNA）释放。GW4869处理表明，mtDNA通过外来体部分分泌。不论突变类型是：容易聚集的还是不容易聚集的，都观察到线粒体功能障碍。然而，易于发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。和增强的线粒体DNA（mtDNA）释放。GW4869处理表明，mtDNA通过外来体部分分泌。不论突变类型是：容易聚集的还是不容易聚集的，都观察到线粒体功能障碍。然而，易于发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。易发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。易发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。
更新日期：2020-03-19
中文翻译：
结蛋白突变导致线粒体功能障碍，无论其聚集特性如何。
结蛋白是肌肉细胞的主要中间细丝，有助于线粒体的稳定和定位。据报道，结蛋白突变与骨骼肌病伴有线粒体功能障碍有关。根据促进细胞内聚集体形成的能力，可以将突变视为易于聚集的或不易于聚集的。本研究的目的是描述不同结蛋白突变体同工型的表达如何影响线粒体并促进肌细胞功能障碍的发展。为了实现此目标，在骨骼肌细胞中表达了两个非易聚集性（Des S12F和Des A213V）和四个易聚集性（Des L345P，Des A357P，Des L370P，Des D399Y）desmin突变。我们发现，所有评估的突变都会影响线粒体网络的形态，抑制了线粒体呼吸参数，降低了线粒体膜电位，增加了ADP / ATP比率，并增强了线粒体DNA（mtDNA）的释放。GW4869处理表明，mtDNA通过外来体部分分泌。不论突变类型是：容易聚集的还是不容易聚集的，都观察到线粒体功能障碍。然而，易于发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。和增强的线粒体DNA（mtDNA）释放。GW4869处理表明，mtDNA通过外来体部分分泌。不论突变类型是：容易聚集的还是不容易聚集的，都观察到线粒体功能障碍。然而，易于发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。和增强的线粒体DNA（mtDNA）释放。GW4869处理表明，mtDNA通过外来体部分分泌。不论突变类型是：容易聚集的还是不容易聚集的，都观察到线粒体功能障碍。然而，易于发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。易发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。易发生聚集体突变的表达导致更突出的表型。因此，在对引起骨骼肌病发展的六个致病性结蛋白突变的比较研究中，我们证实了线粒体功能障碍和mtDNA释放在结蛋白肌病发病机理中的作用，而与突变结蛋白的聚集能力无关。
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