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Self-assembly of oxidation-responsive polyethylene glycol-paclitaxel prodrug for cancer chemotherapy.
Journal of Controlled Release ( IF 10.5 ) Pub Date : 2020-02-25 , DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.02.038 Chengyuan Dong 1 , Quan Zhou 2 , Jiajia Xiang 2 , Fusheng Liu 1 , Zhuxian Zhou 2 , Youqing Shen 2
Journal of Controlled Release ( IF 10.5 ) Pub Date : 2020-02-25 , DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.02.038 Chengyuan Dong 1 , Quan Zhou 2 , Jiajia Xiang 2 , Fusheng Liu 1 , Zhuxian Zhou 2 , Youqing Shen 2
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Amphiphilic drug conjugates can self-assemble into nanovehicles for cancer drug delivery, but the key is to design stable yet intracellular labile drug linkers for drug retention during blood circulation but fast intracellular drug release. The conjugation of paclitaxel (PTX) is generally via the ester of its 2'-hydroxyl group, but the ester is either too stable to release PTX in the cytosol or so labile that hydrolyzes during circulation. Herein, we report a p-(boronic ester)benzyl-based tumor-specifically cleavable linker for preparing PTX-conjugate with polyethylene glycol (PEG, Mw = 5000 Da) (PEG-B-PTX). The amphiphilic PEG-B-PTX self-assembled into micelle with an average size of ~50 nm and a PTX loading content of 13.3 wt%. The PEG-B-PTX micelles were very stable at the normal physiological environment and thus circulated long in the blood compartment, but fast dissociated and released PTX in response to the elevated reactive‑oxygen species (ROS) level in tumors. The conjugate micelles showed significantly improved antitumor efficiency in vitro and in vivo against human glioma and breast cancer cells, and reduced toxicity compared to the clinically used Taxol. Thus, the PTX-conjugate micelles were characteristic of well-characterized chemical structure and nanostructure, precise and reproducible drug loading efficiency (i.e., 100%) and fixed loading content, high PTX loading content due to PTX itself as part of the carrier, no burst drug release, and easy and reproducible fabrication of the micelles, which are all essential for clinical translation.
中文翻译：
自组装用于癌症化疗的氧化反应性聚乙二醇-紫杉醇前药。
两亲性药物偶联物可以自组装成纳米载体用于癌症药物递送，但是关键是设计稳定但细胞内不稳定的药物接头，以在血液循环中保留药物但快速地释放细胞内药物。紫杉醇（PTX）的缀合通常是通过其2'-羟基的酯进行的，但该酯要么太稳定以至于无法在细胞质中释放PTX，要么不稳定，在循环过程中会水解。本文中，我们报道了一种基于对-（硼酸酯）苄基的肿瘤特异性可裂解的连接子，用于制备与聚乙二醇（PEG，Mw = 5000 Da）（PEG-B-PTX）的PTX-缀合物。两亲性PEG-B-PTX自组装成胶束，平均尺寸约为50 nm，PTX负载量为13.3 wt％。PEG-B-PTX胶束在正常生理环境下非常稳定，因此在血液腔中循环很长，但是由于肿瘤中活性氧（ROS）水平升高，其PTX迅速解离并释放。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。但PTX迅速解离并释放，以响应肿瘤中升高的活性氧（ROS）水平。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。但PTX迅速解离并释放，以响应肿瘤中升高的活性氧（ROS）水平。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。
更新日期：2020-02-25
中文翻译：
自组装用于癌症化疗的氧化反应性聚乙二醇-紫杉醇前药。
两亲性药物偶联物可以自组装成纳米载体用于癌症药物递送，但是关键是设计稳定但细胞内不稳定的药物接头，以在血液循环中保留药物但快速地释放细胞内药物。紫杉醇（PTX）的缀合通常是通过其2'-羟基的酯进行的，但该酯要么太稳定以至于无法在细胞质中释放PTX，要么不稳定，在循环过程中会水解。本文中，我们报道了一种基于对-（硼酸酯）苄基的肿瘤特异性可裂解的连接子，用于制备与聚乙二醇（PEG，Mw = 5000 Da）（PEG-B-PTX）的PTX-缀合物。两亲性PEG-B-PTX自组装成胶束，平均尺寸约为50 nm，PTX负载量为13.3 wt％。PEG-B-PTX胶束在正常生理环境下非常稳定，因此在血液腔中循环很长，但是由于肿瘤中活性氧（ROS）水平升高，其PTX迅速解离并释放。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。但PTX迅速解离并释放，以响应肿瘤中升高的活性氧（ROS）水平。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。但PTX迅速解离并释放，以响应肿瘤中升高的活性氧（ROS）水平。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。与临床使用的紫杉醇相比，缀合物胶束在体外和体内显示出显着提高的抗人神经胶质瘤和乳腺癌细胞的抗肿瘤效率，并降低了毒性。因此，PTX缀合物胶束具有良好表征的化学结构和纳米结构，精确且可重现的药物负载效率（即100％）和固定的负载量特征，由于PTX本身作为载体的一部分而具有较高的PTX负载量，无突释药物的释放以及胶束的容易和可重复制造，这些都是临床翻译必不可少的。
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