Background Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide-38 (PACAP38) induces headache in healthy volunteers but the precise mechanisms by which PACAP38 leads to headache are unclear. We investigated the headache preventive effect of sumatriptan and ketorolac on PACAP38-induced headache in healthy volunteers. In addition, we explored contribution of vascular mechanisms to PACAP38-induced headache using high resolution magnetic resonance angiography. Methods Thirty-four healthy volunteers were divided in two groups (A and B) and received infusion of PACAP38 (10 picomol/kg/min) over 20 min. Group A was pretreated with intravenous sumatriptan (4 mg) or ketorolac (30 mg) 20 min before infusion of PACAP38. Group B received infusion of sumatriptan or ketorolac as post-treatment 90 min after infusion of PACAP38. In both experiments, we used a randomized, double-blind, cross-over design. We recorded headache characteristics and circumference of extra-intracerebral arteries. Results We found no difference in AUC (0–6 h) of PACAP38-induced headache in group A, pretreated with sumatriptan or ketorolac ( p = 0.297). There was no difference between sumatriptan and ketorolac in PACAP38-induced circumference change (AUC Baseline-110 min ) of MMA ( p = 0.227), STA ( p = 0.795) and MCA ( p = 0.356). In group B, post-treatment with ketorolac reduced PACAP38-headache compared to sumatriptan ( p < 0.001). Post-treatment with sumatriptan significantly reduced the circumference of STA ( p = 0.039) and MMA ( p = 0.015) but not of MCA ( p = 0.981) compared to ketorolac. In an explorative analysis, we found that pre-treatment with sumatriptan reduced PACAP38-induced headache compared to no treatment (AUC 0-90min ). Conclusions Post-treatment with ketorolac was more effective in attenuating PACAP38-induced headache compared to sumatriptan. Ketorolac exerted its effect without affecting PACAP38-induced arterial dilation, whereas sumatriptan post-treatment attenuated PACAP38-induced dilation of MMA and STA. Pre-treatment with sumatriptan attenuated PACAP38-induced headache without affecting PACAP38-induced arterial dilation. Our findings suggest that ketorolac and sumatriptan attenuated PACAP38-induced headache in healthy volunteers without vascular effects. Trial registration Clinicaltrials.gov ( NCT03585894 ). Registered 13 July 2018,

中文翻译：

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舒马曲坦和酮咯酸氨丁三醇在人体头痛实验模型中的研究

背景垂体腺苷酸环化酶激活多肽-38 (PACAP38) 会在健康志愿者中引起头痛，但 PACAP38 导致头痛的确切机制尚不清楚。我们在健康志愿者中研究了舒马曲坦和酮咯酸对 PACAP38 诱发的头痛的头痛预防作用。此外，我们使用高分辨率磁共振血管造影探索了血管机制对 PACAP38 诱发的头痛的贡献。方法 将 34 名健康志愿者分为两组（A 和 B），并在 20 分钟内接受 PACAP38（10 皮摩尔/千克/分钟）输注。A 组在输注 PACAP38 前 20 分钟用静脉舒马曲坦（4 mg）或酮咯酸（30 mg）预处理。B 组在输注 PACAP38 后 90 分钟接受舒马曲坦或酮咯酸输注作为后处理。在这两个实验中，我们使用了随机、双盲、交叉设计。我们记录了脑外动脉的头痛特征和周长。结果 我们发现 A 组中 PACAP38 诱导的头痛的 AUC（0-6 小时）没有差异，用舒马曲坦或酮咯酸预处理（p = 0.297）。舒马曲坦和酮咯酸在 PACAP38 诱导的 MMA (p = 0.227)、STA (p = 0.795) 和 MCA (p = 0.356) 的周长变化（AUC 基线 - 110 分钟）中没有差异。在 B 组中，与舒马曲坦相比，酮咯酸后处理减少了 PACAP38 头痛（p < 0.001）。与酮咯酸相比，舒马曲坦后处理显着降低了 STA ( p = 0.039) 和 MMA ( p = 0.015) 的周长，但不降低 MCA ( p = 0.981) 的周长。在探索性分析中，我们发现，与未治疗相比，舒马曲坦预处理可减少 PACAP38 诱发的头痛（AUC 0-90 分钟）。结论 与舒马曲坦相比，酮咯酸后处理在减轻 PACAP38 诱发的头痛方面更有效。酮咯酸在不影响 PACAP38 诱导的动脉扩张的情况下发挥其作用，而舒马曲坦后处理减弱了 PACAP38 诱导的 MMA 和 STA 扩张。舒马曲坦预处理减轻了 PACAP38 引起的头痛，而不影响 PACAP38 引起的动脉扩张。我们的研究结果表明，酮咯酸和舒马曲坦减轻了健康志愿者中 PACAP38 引起的头痛，而没有血管效应。试验注册 Clinicaltrials.gov (NCT03585894)。2018 年 7 月 13 日注册，结论 与舒马曲坦相比，酮咯酸后处理在减轻 PACAP38 诱发的头痛方面更有效。酮咯酸在不影响 PACAP38 诱导的动脉扩张的情况下发挥其作用，而舒马曲坦后处理减弱了 PACAP38 诱导的 MMA 和 STA 扩张。舒马曲坦预处理减轻了 PACAP38 引起的头痛，而不影响 PACAP38 引起的动脉扩张。我们的研究结果表明，酮咯酸和舒马曲坦减轻了健康志愿者中 PACAP38 引起的头痛，而没有血管效应。试验注册 Clinicaltrials.gov (NCT03585894)。2018 年 7 月 13 日注册，结论 与舒马曲坦相比，酮咯酸后处理在减轻 PACAP38 诱发的头痛方面更有效。酮咯酸在不影响 PACAP38 诱导的动脉扩张的情况下发挥其作用，而舒马曲坦后处理减弱了 PACAP38 诱导的 MMA 和 STA 扩张。舒马曲坦预处理减轻了 PACAP38 引起的头痛，而不影响 PACAP38 引起的动脉扩张。我们的研究结果表明，酮咯酸和舒马曲坦减轻了健康志愿者中 PACAP38 引起的头痛，而没有血管效应。试验注册 Clinicaltrials.gov (NCT03585894)。2018 年 7 月 13 日注册，舒马曲坦预处理减轻了 PACAP38 引起的头痛，而不影响 PACAP38 引起的动脉扩张。我们的研究结果表明，酮咯酸和舒马曲坦减轻了健康志愿者中 PACAP38 引起的头痛，而没有血管效应。试验注册 Clinicaltrials.gov (NCT03585894)。2018 年 7 月 13 日注册，舒马曲坦预处理减轻了 PACAP38 引起的头痛，而不影响 PACAP38 引起的动脉扩张。我们的研究结果表明，酮咯酸和舒马曲坦减轻了健康志愿者中 PACAP38 引起的头痛，而没有血管效应。试验注册 Clinicaltrials.gov (NCT03585894)。2018 年 7 月 13 日注册，