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Natural pseurotins and analogs thereof inhibit activation of B-cells and differentiation into the plasma cells.
Phytomedicine ( IF 6.7 ) Pub Date : 2020-02-22 , DOI: 10.1016/j.phymed.2020.153194 Ondřej Vašíček 1 , Radek Fedr 1 , Svitlana Skoroplyas 2 , David Chalupa 3 , Matěj Sklenář 3 , Prabhakara Rao Tharra 3 , Jakub Švenda 4 , Lukáš Kubala 5
Phytomedicine ( IF 6.7 ) Pub Date : 2020-02-22 , DOI: 10.1016/j.phymed.2020.153194 Ondřej Vašíček 1 , Radek Fedr 1 , Svitlana Skoroplyas 2 , David Chalupa 3 , Matěj Sklenář 3 , Prabhakara Rao Tharra 3 , Jakub Švenda 4 , Lukáš Kubala 5
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BACKGROUND
The frequency of allergic diseases is constantly rising. Dysregulated production of isotype E immunoglobulins is one of the key factors behind allergic reactions and its modulation is therefore an important target for pharmacological intervention. Natural products of the pseurotin family were reported to be inhibitors of IgE production in B-cells. Mechanistic details underlying these effects are however not well understood.
PURPOSE
In the present study, we synthesized new analogs of natural pseurotins and extensively investigated their inhibitory effects on activation, proliferation and differentiation of B-cells, as well as on the production of IgE.
STUDY DESIGN
Effects of two natural pseurotins (pseurotins A and D) and a collection of fully synthetic pseurotin analogs were studied on mouse B-cells stimulated by the combination of IL-4 and E. coli lipopolysaccharide. The IgE production was determined along with cell viability and cell proliferation. The phosphorylation of selected members of the STAT transcription factor family was subsequently investigated. Finally, the in vivo effect of pseurotin D on the ovalbumin-induced delayed type hypersensitivity response was tested in mice.
RESULTS
We discovered that several fully synthetic pseurotin analogs were able to decrease the production of IgE in stimulated B-cells with potency comparable to that of pseurotins A and D. We found that the two natural pseurotins and the active synthetic analogs inhibited the phosphorylation of STAT3, STAT5 and STAT6 proteins in stimulated B-cells, resulting in the inhibition of B-cell proliferation and differentiation into the plasma cells. In vivo, pseurotin D decreased ovalbumin-induced foot pad edema.
CONCLUSION
Our results advance the current mechanistic understanding of the pseurotin-induced inhibition of IgE production in B-cells by linking the effect to STAT signaling, and associated modulation of B-cell proliferation and differentiation. Together with our finding that structurally simpler pseurotin analogs were able to reproduce the effects of natural pseurotins, the presented work has implications for the future research on these secondary metabolites in the context of allergic diseases.
中文翻译：
天然伪神经素及其类似物抑制B细胞的活化和分化为浆细胞。
背景技术过敏性疾病的频率不断增加。同型E免疫球蛋白的生产失调是过敏反应背后的关键因素之一，因此其调节是药理干预的重要目标。据报道，假神经素家族的天然产物是B细胞中IgE产生的抑制剂。然而，对于这些作用的机理细节还没有很好的理解。目的在本研究中，我们合成了天然伪神经素的新类似物，并广泛研究了它们对B细胞活化，增殖和分化以及对IgE产生的抑制作用。研究设计在IL-4和大肠杆菌脂多糖结合刺激的小鼠B细胞上，研究了两种天然的伪神经素（伪素A和D）和一组完全合成的伪神经素类似物的作用。测定IgE的产生以及细胞活力和细胞增殖。随后研究了STAT转录因子家族的选定成员的磷酸化。最后，在小鼠中测试了伪神经素D对卵清蛋白诱导的延迟型超敏反应的体内作用。结果我们发现几种完全合成的伪神经素类似物能够降低刺激的B细胞中IgE的产生，其效力与伪神经素A和D相当。我们发现两种天然的伪神经素和活性合成类似物均抑制STAT3的磷酸化。 ，刺激的B细胞中的STAT5和STAT6蛋白导致B细胞增殖的抑制和向浆细胞的分化。在体内，伪神经素D减少卵白蛋白引起的足垫浮肿。结论我们的结果通过将这种影响与STAT信号传导以及对B细胞增殖和分化的相关调节联系起来，从而提高了对假神经素诱导的B细胞IgE生成抑制的当前机制的认识。连同我们的发现，结构上更简单的伪神经素类似物能够复制天然伪神经素的作用，目前的工作对过敏性疾病背景下这些次生代谢产物的未来研究具有重要意义。伪神经素D减少卵白蛋白引起的足垫浮肿。结论我们的结果通过将这种影响与STAT信号传导以及对B细胞增殖和分化的相关调节联系起来，从而提高了对假神经素诱导的B细胞IgE生成抑制的当前机制的认识。连同我们的发现，结构上更简单的伪神经素类似物能够复制天然伪神经素的作用，目前的工作对过敏性疾病背景下这些次生代谢产物的未来研究具有重要意义。伪神经素D减少卵白蛋白引起的足垫浮肿。结论我们的结果通过将这种影响与STAT信号传导以及对B细胞增殖和分化的相关调节联系起来，从而提高了对假神经素诱导的B细胞IgE生成抑制的当前机制的认识。连同我们的发现，结构上更简单的伪神经素类似物能够复制天然伪神经素的作用，目前的工作对过敏性疾病背景下这些次生代谢产物的未来研究具有重要意义。
更新日期：2020-02-23
中文翻译：
天然伪神经素及其类似物抑制B细胞的活化和分化为浆细胞。
背景技术过敏性疾病的频率不断增加。同型E免疫球蛋白的生产失调是过敏反应背后的关键因素之一，因此其调节是药理干预的重要目标。据报道，假神经素家族的天然产物是B细胞中IgE产生的抑制剂。然而，对于这些作用的机理细节还没有很好的理解。目的在本研究中，我们合成了天然伪神经素的新类似物，并广泛研究了它们对B细胞活化，增殖和分化以及对IgE产生的抑制作用。研究设计在IL-4和大肠杆菌脂多糖结合刺激的小鼠B细胞上，研究了两种天然的伪神经素（伪素A和D）和一组完全合成的伪神经素类似物的作用。测定IgE的产生以及细胞活力和细胞增殖。随后研究了STAT转录因子家族的选定成员的磷酸化。最后，在小鼠中测试了伪神经素D对卵清蛋白诱导的延迟型超敏反应的体内作用。结果我们发现几种完全合成的伪神经素类似物能够降低刺激的B细胞中IgE的产生，其效力与伪神经素A和D相当。我们发现两种天然的伪神经素和活性合成类似物均抑制STAT3的磷酸化。 ，刺激的B细胞中的STAT5和STAT6蛋白导致B细胞增殖的抑制和向浆细胞的分化。在体内，伪神经素D减少卵白蛋白引起的足垫浮肿。结论我们的结果通过将这种影响与STAT信号传导以及对B细胞增殖和分化的相关调节联系起来，从而提高了对假神经素诱导的B细胞IgE生成抑制的当前机制的认识。连同我们的发现，结构上更简单的伪神经素类似物能够复制天然伪神经素的作用，目前的工作对过敏性疾病背景下这些次生代谢产物的未来研究具有重要意义。伪神经素D减少卵白蛋白引起的足垫浮肿。结论我们的结果通过将这种影响与STAT信号传导以及对B细胞增殖和分化的相关调节联系起来，从而提高了对假神经素诱导的B细胞IgE生成抑制的当前机制的认识。连同我们的发现，结构上更简单的伪神经素类似物能够复制天然伪神经素的作用，目前的工作对过敏性疾病背景下这些次生代谢产物的未来研究具有重要意义。伪神经素D减少卵白蛋白引起的足垫浮肿。结论我们的结果通过将这种影响与STAT信号传导以及对B细胞增殖和分化的相关调节联系起来，从而提高了对假神经素诱导的B细胞IgE生成抑制的当前机制的认识。连同我们的发现，结构上更简单的伪神经素类似物能够复制天然伪神经素的作用，目前的工作对过敏性疾病背景下这些次生代谢产物的未来研究具有重要意义。
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