Inadequate insulin secretion in response to glucose is an important factor for β-cell failure in type 2 diabetes (T2D). Although HMG-CoA reductase degradation 1 (HRD1), a subunit of the endoplasmic reticulum–associated degradation complex, plays a pivotal role in β-cell function, HRD1 elevation in a diabetic setting contributes to β-cell dysfunction. We report in this study the excessive HRD1 expression in islets from humans with T2D and T2D mice. Functional studies reveal that β-cell–specific HRD1 overexpression triggers impaired insulin secretion that will ultimately lead to severe hyperglycemia; by contrast, HRD1 knockdown improves glucose control and response in diabetic models. Proteomic analysis results reveal a large HRD1 interactome, which includes v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A (MafA), a master regulator of genes implicated in the maintenance of β-cell function. Furthermore, mechanistic assay results indicate that HRD1 is a novel E3 ubiquitin ligase that targets MafA for ubiquitination and degradation in diabetic β-cells, resulting in cytoplasmic accumulation of MafA and in the reduction of its biological function in the nucleus. Our results not only reveal the pathological importance of excessive HRD1 in β-cell dysfunction but also establish the therapeutic importance of targeting HRD1 in order to prevent MafA loss and suppress the development of T2D.

中文翻译：

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HRD1 是胰腺 β 细胞衰竭的重要参与者和 2 型糖尿病小鼠的治疗靶点

响应葡萄糖的胰岛素分泌不足是 2 型糖尿病 (T2D) 中 β 细胞衰竭的重要因素。尽管 HMG-CoA 还原酶降解 1 (HRD1)，内质网相关降解复合物的一个亚基，在 β 细胞功能中起着关键作用，但糖尿病环境中 HRD1 升高会导致 β 细胞功能障碍。我们在这项研究中报告了患有 T2D 和 T2D 小鼠的人类胰岛中过度的 HRD1 表达。功能研究表明，β 细胞特异性 HRD1 过表达会引发胰岛素分泌受损，最终导致严重的高血糖症；相比之下，HRD1 敲低改善了糖尿病模型中的葡萄糖控制和反应。蛋白质组学分析结果揭示了一个大的 HRD1 相互作用组，其中包括 v-maf 肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因同源物 A (MafA)，与维持 β 细胞功能有关的基因的主要调节因子。此外，机理分析结果表明 HRD1 是一种新型 E3 泛素连接酶，其靶向 MafA 进行糖尿病 β 细胞中的泛素化和降解，导致 MafA 的细胞质积累并降低其在细胞核中的生物学功能。我们的结果不仅揭示了过度 HRD1 在 β 细胞功能障碍中的病理重要性，而且确立了靶向 HRD1 以防止 MafA 丢失和抑制 T2D 发展的治疗重要性。导致 MafA 在细胞质中积累并降低其在细胞核中的生物学功能。我们的结果不仅揭示了过度 HRD1 在 β 细胞功能障碍中的病理重要性，而且确立了靶向 HRD1 以防止 MafA 丢失和抑制 T2D 发展的治疗重要性。导致 MafA 在细胞质中积累并降低其在细胞核中的生物学功能。我们的结果不仅揭示了过度 HRD1 在 β 细胞功能障碍中的病理重要性，而且确立了靶向 HRD1 以防止 MafA 丢失和抑制 T2D 发展的治疗重要性。