Valbenazine, a vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2, SLC18A2) inhibitor, is a newly approved treatment for tardive dyskinesia. VMAT2 is present in the membrane of secretory vesicles and transports dopamine (DA), norepinephrine (NE), serotonin (5-HT), histamine, glutamate (Glu), and GABA into vesicles for presynaptic release. We utilized microdialysis in awake, freely moving mice to determine the effect of NBI-98782, the active metabolite of valbenazine, alone, or in combination with several antipsychotic drugs (APDs), to influence neurotransmitter efflux in the medial prefrontal cortex (mPFC), dorsal striatum (dSTR), hippocampus and nucleus accumbens (NAC); we also compared it with tetrabenazine, the prototypical VMAT2 inhibitor. Acute NBI-98782 and tetrabenazine decreased mPFC, dSTR, hippocampus, and NAC DA, 5-HT, and NE efflux, while increasing that of DOPAC, HVA, and 5-HIAA. Sub-chronic NBI-98782 (7 days) decreased baseline DA and 5-HT efflux in both mPFC and dSTR. NBI-98782 elicited similar effects on neurotransmitter efflux in sub-chronic NBI-98782-treated mice but also enhanced ACh and GABA; the decrease in DA efflux in mPFC and dSTR was not significant in the sc-treated animals. NBI-98782 suppressed clozapine-, olanzapine- and risperidone-induced DA efflux in both mPFC and dSTR, and ACh efflux in mPFC. NBI-98782 suppressed the haloperidol-induced DA efflux in dSTR, with minimal effect on GABA efflux. NBI-98782 attenuated PCP-induced DA, 5-HT, NE and Glu efflux, and AMPH-induced DA and NE efflux, in both mPFC and dSTR, as well as PCP- and AMPH-induced hyperlocomotion, suggesting possible beneficial antipsychotic effects.

Valbenazine是一种水泡单胺转运蛋白2（VMAT2，SLC18A2）抑制剂，是最新批准的迟发性运动障碍治疗药物。VMAT2存在于分泌小泡的膜中，并将多巴胺（DA），去甲肾上腺素（NE），5-羟色胺（5-HT），组胺，谷氨酸（Glu）和GABA转运到小泡中以突触前释放。我们在清醒，自由活动的小鼠中进行微透析，以确定单独或与几种抗精神病药（APDs）结合使用的丙苯那嗪的活性代谢产物NBI-98782的作用，以影响内侧前额叶皮层（mPFC）的神经递质流出，背纹状体（dSTR），海马和伏隔核（NAC）; 我们还将其与典型的VMAT2抑制剂丁苯那嗪进行了比较。急性NBI-98782和丁苯那嗪降低mPFC，dSTR，海马和NAC DA，5-HT和NE外排，同时增加DOPAC，HVA和5-HIAA的值。亚慢性NBI-98782（7天）降低了mPFC和dSTR的基线DA和5-HT外排。NBI-98782对亚慢性NBI-98782处理的小鼠的神经递质外流引起了类似的作用，但也增强了ACh和GABA。在经sc处理的动物中，mPFC和dSTR中DA外排的减少并不明显。NBI-98782抑制了mPFC和dSTR中氯氮平，奥氮平和利培酮诱导的DA外排，以及mPFC中的ACh外排。NBI-98782抑制了氟哌啶醇诱导的dSTR中DA流出，对GABA流出的影响最小。NBI-98782在mPFC和dSTR以及PCP和AMPH诱导的超运动中均减弱了PCP诱导的DA，5-HT，NE和Glu外排，以及AMPH诱导的DA和NE外排，提示可能存在有益的抗精神病作用。亚慢性NBI-98782（7天）降低了mPFC和dSTR的基线DA和5-HT外排。NBI-98782对亚慢性NBI-98782治疗的小鼠的神经递质外流引起了类似的作用，但也增强了ACh和GABA。在经sc处理的动物中，mPFC和dSTR中DA外排的减少并不明显。NBI-98782抑制了mPFC和dSTR中氯氮平，奥氮平和利培酮诱导的DA外排，以及mPFC中的ACh外排。NBI-98782抑制了氟哌啶醇诱导的dSTR中DA流出，对GABA流出的影响最小。NBI-98782在mPFC和dSTR以及PCP和AMPH诱导的超运动中均减弱了PCP诱导的DA，5-HT，NE和Glu外排，以及AMPH诱导的DA和NE外排，提示可能存在有益的抗精神病作用。亚慢性NBI-98782（7天）降低了mPFC和dSTR的基线DA和5-HT外排。NBI-98782对亚慢性NBI-98782治疗的小鼠的神经递质外流引起了类似的作用，但也增强了ACh和GABA。在经sc处理的动物中，mPFC和dSTR中DA外排的减少并不明显。NBI-98782抑制了mPFC和dSTR中氯氮平，奥氮平和利培酮诱导的DA外排，以及mPFC中的ACh外排。NBI-98782抑制了氟哌啶醇诱导的dSTR中DA流出，对GABA流出的影响最小。NBI-98782在mPFC和dSTR以及PCP和AMPH诱导的超运动中均减弱了PCP诱导的DA，5-HT，NE和Glu外排，以及AMPH诱导的DA和NE外排，提示可能存在有益的抗精神病作用。NBI-98782对亚慢性NBI-98782治疗的小鼠的神经递质外流引起了类似的作用，但也增强了ACh和GABA。在经sc处理的动物中，mPFC和dSTR中DA外排的减少并不明显。NBI-98782抑制了mPFC和dSTR中氯氮平，奥氮平和利培酮诱导的DA外排，以及mPFC中的ACh外排。NBI-98782抑制了氟哌啶醇诱导的dSTR中DA流出，对GABA流出的影响最小。NBI-98782在mPFC和dSTR以及PCP和AMPH诱导的超运动中均减弱了PCP诱导的DA，5-HT，NE和Glu外排，以及AMPH诱导的DA和NE外排，提示可能存在有益的抗精神病作用。NBI-98782对亚慢性NBI-98782处理的小鼠的神经递质外流引起了类似的作用，但也增强了ACh和GABA。在经sc处理的动物中，mPFC和dSTR中DA外排的减少并不明显。NBI-98782抑制了mPFC和dSTR中氯氮平，奥氮平和利培酮诱导的DA外排，以及mPFC中的ACh外排。NBI-98782抑制了氟哌啶醇诱导的dSTR中DA流出，对GABA流出的影响最小。NBI-98782在mPFC和dSTR以及PCP和AMPH诱导的超运动中均减弱了PCP诱导的DA，5-HT，NE和Glu外排，以及AMPH诱导的DA和NE外排，提示可能存在有益的抗精神病作用。在经sc处理的动物中，mPFC和dSTR中DA外排的减少并不明显。NBI-98782抑制了mPFC和dSTR中氯氮平，奥氮平和利培酮诱导的DA外排，以及mPFC中的ACh外排。NBI-98782抑制了氟哌啶醇诱导的dSTR中DA流出，对GABA流出的影响最小。NBI-98782在mPFC和dSTR以及PCP和AMPH诱导的超运动中均减弱了PCP诱导的DA，5-HT，NE和Glu外排，以及AMPH诱导的DA和NE外排，提示PCP和AMPH诱导的运动过度，提示可能存在有益的抗精神病作用。在经sc处理的动物中，mPFC和dSTR中DA外排的减少并不明显。NBI-98782抑制了mPFC和dSTR中氯氮平，奥氮平和利培酮诱导的DA外排，以及mPFC中的ACh外排。NBI-98782抑制了氟哌啶醇诱导的dSTR中DA流出，对GABA流出的影响最小。NBI-98782在mPFC和dSTR以及PCP和AMPH诱导的超运动中均减弱了PCP诱导的DA，5-HT，NE和Glu外排，以及AMPH诱导的DA和NE外排，提示可能存在有益的抗精神病作用。