当前位置：
X-MOL 学术
›
Cell Chem. Bio.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Polynuclear Ruthenium Amines Inhibit K2P Channels via a "Finger in the Dam" Mechanism.
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2020-02-13 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.01.011 Lianne Pope 1 , Marco Lolicato 1 , Daniel L Minor 2
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2020-02-13 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.01.011 Lianne Pope 1 , Marco Lolicato 1 , Daniel L Minor 2
Affiliation
|
The trinuclear ruthenium amine ruthenium red (RuR) inhibits diverse ion channels, including K2P potassium channels, TRPs, the calcium uniporter, CALHMs, ryanodine receptors, and Piezos. Despite this extraordinary array, there is limited information for how RuR engages targets. Here, using X-ray crystallographic and electrophysiological studies of an RuR-sensitive K2P, K2P2.1 (TREK-1) I110D, we show that RuR acts by binding an acidic residue pair comprising the "Keystone inhibitor site" under the K2P CAP domain archway above the channel pore. We further establish that Ru360, a dinuclear ruthenium amine not known to affect K2Ps, inhibits RuR-sensitive K2Ps using the same mechanism. Structural knowledge enabled a generalizable design strategy for creating K2P RuR "super-responders" having nanomolar sensitivity. Together, the data define a "finger in the dam" inhibition mechanism acting at a novel K2P inhibitor binding site. These findings highlight the polysite nature of K2P pharmacology and provide a new framework for K2P inhibitor development.
中文翻译：
多核钌胺通过“大坝手指”机制抑制 K2P 通道。
三核钌胺钌红 (RuR) 抑制多种离子通道，包括 K2P 钾通道、TRP、钙单向转运蛋白、CALHM、ryanodine 受体和 Piezos。尽管有如此非凡的阵列，但有关 RuR 如何攻击目标的信息仍然有限。在这里，通过对 RuR 敏感的 K2P、K2P2.1 (TREK-1) I110D 进行 X 射线晶体学和电生理学研究，我们发现 RuR 通过结合包含 K2P CAP 结构域下的“Keystone 抑制剂位点”的酸性残基对发挥作用。通道孔上方的拱门。我们进一步确定 Ru360（一种未知的双核钌胺会影响 K2Ps）使用相同的机制抑制 RuR 敏感的 K2Ps。结构知识实现了一种通用的设计策略，用于创建具有纳摩尔灵敏度的 K2P RuR“超级反应器”。这些数据共同定义了作用于新型 K2P 抑制剂结合位点的“手指插入大坝”抑制机制。这些发现突出了 K2P 药理学的多位点性质，并为 K2P 抑制剂的开发提供了新的框架。
更新日期：2020-02-13
中文翻译：
多核钌胺通过“大坝手指”机制抑制 K2P 通道。
三核钌胺钌红 (RuR) 抑制多种离子通道，包括 K2P 钾通道、TRP、钙单向转运蛋白、CALHM、ryanodine 受体和 Piezos。尽管有如此非凡的阵列，但有关 RuR 如何攻击目标的信息仍然有限。在这里，通过对 RuR 敏感的 K2P、K2P2.1 (TREK-1) I110D 进行 X 射线晶体学和电生理学研究，我们发现 RuR 通过结合包含 K2P CAP 结构域下的“Keystone 抑制剂位点”的酸性残基对发挥作用。通道孔上方的拱门。我们进一步确定 Ru360（一种未知的双核钌胺会影响 K2Ps）使用相同的机制抑制 RuR 敏感的 K2Ps。结构知识实现了一种通用的设计策略，用于创建具有纳摩尔灵敏度的 K2P RuR“超级反应器”。这些数据共同定义了作用于新型 K2P 抑制剂结合位点的“手指插入大坝”抑制机制。这些发现突出了 K2P 药理学的多位点性质，并为 K2P 抑制剂的开发提供了新的框架。
京公网安备 11010802027423号