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Novel pyrrolidinone derivative lacks claimed histamine H3 receptor stimulation in receptor binding and functional studies.
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-02-14 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112150 David Reiner 1 , Aleksandra Zivkovic 1 , Olivier Labeeuw 2 , Stéphane Krief 2 , Marc Capet 2 , Holger Stark 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-02-14 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112150 David Reiner 1 , Aleksandra Zivkovic 1 , Olivier Labeeuw 2 , Stéphane Krief 2 , Marc Capet 2 , Holger Stark 1
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Since the discovery and early characterization of the histamine H3 receptor (H3R) in the 1980's, predominantly imidazole-based agonists were presented to the scientific community such as Nα-methylhistamine (Nα-MeHA) or (R)-α-methylhistamine ((R)α-MeHA). Whereas therapeutic applications have been prompted for H3R agonists such as treatment of pain, asthma and obesity, several drawbacks associated with imidazole-containing ligands makes the search for new agonists for this receptor demanding. Accordingly, high interest arose after publication of several pyrrolidindione-based, highly affine H3R agonists within this journal that avoid the imidazole moiety and thus, presenting a novel type of potential pharmacophores (Ghoshal, Anirban et al., 2018). In our present study performed in two independent laboratories, we further evaluated the exposed lead-compound (EC50 = 0.1 nM) of the previous research project with regards to pharmacological behavior at H3R. Thereby, no binding affinity was observed in neither [3H]Nα-MeHA nor bodilisant displacement assays that contradicts the previously published activity. Additional functional exploration employing GTPγ[35S], cAMP-accumulation assay and cAMP response element (CRE)-driven reporter gene assays exhibited slight partial agonist properties of such pyrrolidindiones but acting apart from the reported concentration range. We conclude, that the previously reported actions of such pyrrolidindiones result from an overestimation based on the method of measurement and thus, we cast doubt on the new pharmacophores with H3R agonist activity.
中文翻译：
新型吡咯烷酮衍生物在受体结合和功能研究中缺乏声称的组胺H3受体刺激作用。
自从1980年代发现和早期鉴定组胺H3受体（H3R）以来，主要向咪唑类激动剂被提交给科学界，例如Nα-甲基组胺（Nα-MeHA）或（R）-α-甲基组胺（（R ）α-MeHA）。尽管已经促进了H3R激动剂的治疗应用，例如疼痛，哮喘和肥胖症的治疗，但是与含咪唑的配体相关的一些缺点使得需要针对该受体的新激动剂的寻找。因此，在该期刊中发表了几篇基于吡咯烷二酮的，高度亲和力的H3R激动剂后，引起了人们的高度关注，这些激动剂避免了咪唑部分的出现，从而提出了一种新型的潜在药效基团（Ghoshal，Anirban等人，2018）。在我们目前在两个独立实验室中进行的研究中，在H3R的药理行为方面，我们进一步评估了先前研究项目中暴露的铅化合物（EC50 = 0.1 nM）。因此，在[3H]Nα-MeHA和体质置换试验中均未观察到与先前公开的活性相矛盾的结合亲和力。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。1 nM）是关于H3R药理行为的先前研究项目。因此，在[3H]Nα-MeHA和体质置换试验中均未观察到与先前公开的活性相矛盾的结合亲和力。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。1 nM）是关于H3R药理行为的先前研究项目。因此，在[3H]Nα-MeHA和体质置换试验中均未观察到与先前公开的活性相矛盾的结合亲和力。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。在[3H]Nα-MeHA和体质置换实验中均未观察到结合亲和力，这与先前发表的活性相矛盾。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。在[3H]Nα-MeHA和体质置换实验中均未观察到结合亲和力，这与先前发表的活性相矛盾。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。cAMP积累测定法和cAMP反应元件（CRE）驱动的报告基因测定法显示此类吡咯烷二酮具有轻微的部分激动剂特性，但其作用超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。cAMP积累测定法和cAMP反应元件（CRE）驱动的报告基因测定法显示此类吡咯烷二酮具有轻微的部分激动剂特性，但其作用超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。
更新日期：2020-02-20
中文翻译：
新型吡咯烷酮衍生物在受体结合和功能研究中缺乏声称的组胺H3受体刺激作用。
自从1980年代发现和早期鉴定组胺H3受体（H3R）以来，主要向咪唑类激动剂被提交给科学界，例如Nα-甲基组胺（Nα-MeHA）或（R）-α-甲基组胺（（R ）α-MeHA）。尽管已经促进了H3R激动剂的治疗应用，例如疼痛，哮喘和肥胖症的治疗，但是与含咪唑的配体相关的一些缺点使得需要针对该受体的新激动剂的寻找。因此，在该期刊中发表了几篇基于吡咯烷二酮的，高度亲和力的H3R激动剂后，引起了人们的高度关注，这些激动剂避免了咪唑部分的出现，从而提出了一种新型的潜在药效基团（Ghoshal，Anirban等人，2018）。在我们目前在两个独立实验室中进行的研究中，在H3R的药理行为方面，我们进一步评估了先前研究项目中暴露的铅化合物（EC50 = 0.1 nM）。因此，在[3H]Nα-MeHA和体质置换试验中均未观察到与先前公开的活性相矛盾的结合亲和力。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。1 nM）是关于H3R药理行为的先前研究项目。因此，在[3H]Nα-MeHA和体质置换试验中均未观察到与先前公开的活性相矛盾的结合亲和力。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。1 nM）是关于H3R药理行为的先前研究项目。因此，在[3H]Nα-MeHA和体质置换试验中均未观察到与先前公开的活性相矛盾的结合亲和力。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。在[3H]Nα-MeHA和体质置换实验中均未观察到结合亲和力，这与先前发表的活性相矛盾。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。在[3H]Nα-MeHA和体质置换实验中均未观察到结合亲和力，这与先前发表的活性相矛盾。使用GTPγ[35S]进行的其他功能探索，cAMP积累测定和cAMP反应元件（CRE）驱动的报道基因测定显示出这类吡咯并二酮的部分激动剂特性，但其作用范围超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。cAMP积累测定法和cAMP反应元件（CRE）驱动的报告基因测定法显示此类吡咯烷二酮具有轻微的部分激动剂特性，但其作用超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。cAMP积累测定法和cAMP反应元件（CRE）驱动的报告基因测定法显示此类吡咯烷二酮具有轻微的部分激动剂特性，但其作用超出了报道的浓度范围。我们得出的结论是，先前报道的此类吡咯烷二酮的作用是基于测量方法的高估，因此，我们对具有H3R激动剂活性的新药效团表示怀疑。
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