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Pyridoxine induces glutathione synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation and confers neuroprotection.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2020-02-18 , DOI: 10.1038/s41467-020-14788-x Yao Wei 1 , Ming Lu 2 , Meng Mei 1 , Haoran Wang 2 , Zhitao Han 1 , Miaomiao Chen 2 , Hang Yao 2 , Nanshan Song 2 , Xiao Ding 1 , Jianhua Ding 2 , Ming Xiao 2 , Gang Hu 1, 2, 3
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2020-02-18 , DOI: 10.1038/s41467-020-14788-x Yao Wei 1 , Ming Lu 2 , Meng Mei 1 , Haoran Wang 2 , Zhitao Han 1 , Miaomiao Chen 2 , Hang Yao 2 , Nanshan Song 2 , Xiao Ding 1 , Jianhua Ding 2 , Ming Xiao 2 , Gang Hu 1, 2, 3
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Oxidative stress is a major pathogenic mechanism in Parkinson's disease (PD). As an important cellular antioxidant, glutathione (GSH) balances the production and incorporation of free radicals to protect neurons from oxidative damage. GSH level is decreased in the brains of PD patients. Hence, clarifying the molecular mechanism of GSH deficiency may help deepen our knowledge of PD pathogenesis. Here we report that the astrocytic dopamine D2 receptor (DRD2) regulates GSH synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation. In addition we find that pyridoxine can dimerize PKM2 to promote GSH biosynthesis. Further experiments show that pyridoxine supplementation increases the resistance of nigral dopaminergic neurons to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced neurotoxicity in wild-type mice as well as in astrocytic Drd2 conditional knockout mice. We conclude that dimerizing PKM2 may be a potential target for PD treatment.
中文翻译：
吡rid醇通过PKM2介导的Nrf2反式激活诱导谷胱甘肽合成，并赋予神经保护作用。
氧化应激是帕金森氏病（PD）的主要致病机制。谷胱甘肽（GSH）作为一种重要的细胞抗氧化剂，可平衡自由基的产生和结合，从而保护神经元免受氧化损伤。PD患者大脑中的GSH水平降低。因此，阐明GSH缺乏的分子机制可能有助于加深我们对PD发病机理的认识。在这里，我们报告星形细胞多巴胺D2受体（DRD2）通过PKM2介导的Nrf2反式激活调节GSH的合成。此外，我们发现吡ido醇可以使PKM2二聚化，从而促进GSH的生物合成。进一步的实验表明，吡ido醇的补充增加了黑色素多巴胺能神经元对1-甲基-4-苯基-1,2,3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的野生型小鼠以及星形细胞Drd2条件性基因敲除小鼠的神经毒性。我们得出的结论是，二聚化PKM2可能是PD治疗的潜在目标。
更新日期：2020-02-18
中文翻译：
吡rid醇通过PKM2介导的Nrf2反式激活诱导谷胱甘肽合成，并赋予神经保护作用。
氧化应激是帕金森氏病（PD）的主要致病机制。谷胱甘肽（GSH）作为一种重要的细胞抗氧化剂，可平衡自由基的产生和结合，从而保护神经元免受氧化损伤。PD患者大脑中的GSH水平降低。因此，阐明GSH缺乏的分子机制可能有助于加深我们对PD发病机理的认识。在这里，我们报告星形细胞多巴胺D2受体（DRD2）通过PKM2介导的Nrf2反式激活调节GSH的合成。此外，我们发现吡ido醇可以使PKM2二聚化，从而促进GSH的生物合成。进一步的实验表明，吡ido醇的补充增加了黑色素多巴胺能神经元对1-甲基-4-苯基-1,2,3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的野生型小鼠以及星形细胞Drd2条件性基因敲除小鼠的神经毒性。我们得出的结论是，二聚化PKM2可能是PD治疗的潜在目标。
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