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Twelfth-Position Deuteration of Nevirapine Reduces 12-Hydroxy-Nevirapine Formation and Nevirapine-Induced Hepatocyte Death.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-02-17 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01990 Carley J S Heck 1 , Herana Kamal Seneviratne 2 , Namandjé N Bumpus 1, 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-02-17 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01990 Carley J S Heck 1 , Herana Kamal Seneviratne 2 , Namandjé N Bumpus 1, 2
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Cytochrome P450-dependent metabolism of the anti-HIV drug nevirapine (NVP) to 12-hydroxy-NVP (12-OHNVP) has been implicated in NVP toxicities. We investigated the impact of twelfth-position trideuteration (12-D3NVP) on the hepatic metabolism of and response to NVP. Formation of 12-OHNVP decreased in human (10.6-fold) and mouse (4.6-fold) hepatocytes incubated with 10 μM 12-D3NVP vs NVP. An observed kinetic isotope effect of 10.1 was measured in human liver microsomes. During mouse hepatocyte treatment (400 μM) with NVP or 12-D3NVP, cell death was reduced 30% with 12-D3NVP vs NVP, while glucuronidated and glutathione-conjugated metabolites increased with 12-D3NVP vs NVP. Using mass spectrometry proteomics, changes in hepatocyte protein expression, including an increase in stress marker insulin-like growth factor-binding protein 1 (IGFBP-1), were observed with 12-D3NVP vs NVP. These results demonstrate that while deuteration can reduce P450 metabolite formation, impacts on phase II metabolism and hepatocyte protein expression should be considered when employing deuteration to reduce P450 metabolite-related hepatotoxicity.
中文翻译：
奈韦拉平的第十二位氘化可减少 12-羟基奈韦拉平的形成和奈韦拉平诱导的肝细胞死亡。
抗 HIV 药物奈韦拉平 (NVP) 向 12-羟基-NVP (12-OHNVP) 的细胞色素 P450 依赖性代谢与 NVP 毒性有关。我们研究了第十二位三氘化 (12-D 3 NVP) 对 NVP 的肝脏代谢和反应的影响。与 NVP 相比，用 10 μM 12-D 3 NVP 孵育的人类（10.6 倍）和小鼠（4.6 倍）肝细胞中 12-OHNVP 的形成减少。在人肝微粒体中测量到了 10.1 的动力学同位素效应。在用 NVP 或 12-D 3 NVP 处理小鼠肝细胞 (400 μM) 期间，与 NVP 相比，12-D 3 NVP 的细胞死亡减少了 30%，而与 NVP 相比，12-D 3 NVP 的葡萄糖醛酸化和谷胱甘肽缀合代谢物增加。使用质谱蛋白质组学，观察到 12-D 3 NVP 与 NVP 肝细胞蛋白质表达的变化，包括应激标志物胰岛素样生长因子结合蛋白 1 (IGFBP-1) 的增加。这些结果表明，虽然氘化可以减少 P450 代谢物的形成，但在采用氘化减少 P450 代谢物相关的肝毒性时，应考虑对 II 期代谢和肝细胞蛋白表达的影响。
更新日期：2020-02-17
中文翻译：
奈韦拉平的第十二位氘化可减少 12-羟基奈韦拉平的形成和奈韦拉平诱导的肝细胞死亡。
抗 HIV 药物奈韦拉平 (NVP) 向 12-羟基-NVP (12-OHNVP) 的细胞色素 P450 依赖性代谢与 NVP 毒性有关。我们研究了第十二位三氘化 (12-D 3 NVP) 对 NVP 的肝脏代谢和反应的影响。与 NVP 相比，用 10 μM 12-D 3 NVP 孵育的人类（10.6 倍）和小鼠（4.6 倍）肝细胞中 12-OHNVP 的形成减少。在人肝微粒体中测量到了 10.1 的动力学同位素效应。在用 NVP 或 12-D 3 NVP 处理小鼠肝细胞 (400 μM) 期间，与 NVP 相比，12-D 3 NVP 的细胞死亡减少了 30%，而与 NVP 相比，12-D 3 NVP 的葡萄糖醛酸化和谷胱甘肽缀合代谢物增加。使用质谱蛋白质组学，观察到 12-D 3 NVP 与 NVP 肝细胞蛋白质表达的变化，包括应激标志物胰岛素样生长因子结合蛋白 1 (IGFBP-1) 的增加。这些结果表明，虽然氘化可以减少 P450 代谢物的形成，但在采用氘化减少 P450 代谢物相关的肝毒性时，应考虑对 II 期代谢和肝细胞蛋白表达的影响。
京公网安备 11010802027423号